单次肌内注射0.9 mg重组人促甲状腺激素(rhTSH)可使分化型甲状腺癌患者达到放射性碘治疗所需靶TSH水平

《Endocrine》：Single 0.9-mg intramuscular rhTSH dose achieves target TSH levels in differentiated thyroid carcinoma

　　

摘要：背景　分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)是最常见的甲状腺恶性肿瘤，全球发病率持续上升。中高危DTC患者甲状腺全切术后推荐行碘-131(131I)放射性同位素治疗(radioactive iodine, RAI)。利用重组人促甲状腺激素(recombinant human TSH, rhTSH)刺激RAI期间碘-131摄取的方案早已获批。标准方案为连续两日肌内注射0.9 mg rhTSH，第3日给予治疗剂量131I。与传统的左甲状腺素(levothyroxine, LT?)撤药法相比，该方案允许继续服用LT?，可避免严重甲状腺功能减退的症状及代谢影响，但其高昂费用在本研究所在地区是重要限制因素。因此，本研究评估单次肌内注射0.9 mg rhTSH（而非现行推荐的双次给药）是否足以使血清TSH升至RAI推荐靶水平(＞30 mIU/L)。方法　本研究为前瞻性横断面研究，纳入88例患者。主要终点为注射后第1日TSH水平(TSH D1)，并分析其与性别、年龄、体重、复发风险(ATA 2025)、基线TSH值及TSH检测间隔的关系。结果　所有患者单次注射rhTSH后TSH均升至＞30 mIU/L。年龄与体重是TSH D1的独立影响因素。结论　上述初步结果表明，对选择性DTC患者，单剂rhTSH是能达到TSH＞30 mIU/L且具有成本效益、临床可行的替代方案。未来需通过对照临床试验进一步评估碘摄取、治疗反应及长期肿瘤学结局。

论文解读：单次肌内注射0.9 mg重组人促甲状腺激素(rhTSH)可使分化型甲状腺癌患者达到放射性碘治疗所需靶TSH水平

一、研究背景与立题依据

分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)是甲状腺恶性肿瘤中最常见的类型，全球发病率呈上升趋势。对于中高危DTC患者，甲状腺全切除术后常推荐行碘-131(131I)放射性碘治疗(radioactive iodine, RAI)，用于消融残留甲状腺组织、辅助治疗或治疗远处转移。RAI疗效依赖于两个关键条件：低碘饮食，以及血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)充分升高至＞30 mIU/L。升高的TSH可上调钠/碘同向转运体(sodium/iodide symporter, NIS)的表达，从而促进残余甲状腺组织或肿瘤细胞的放射性碘摄取。

传统方法是停用左甲状腺素(levothyroxine, LT?)诱导内源性甲状腺功能减退使TSH升高，但该法会导致患者出现黏液性水肿、疲乏、体重增加、认知功能下降等明显不适，且可能加重心血管及代谢负担。重组人促甲状腺激素(recombinant human TSH, rhTSH, 商品名Thyrogen?)的标准方案为连续两日肌内注射0.9 mg，第3日给予131I，可在不停用LT?的情况下使TSH达标，避免甲减症状。然而rhTSH价格昂贵（约1000美元/疗程），在部分国家及地区的公立医疗体系中难以普及，成为临床应用的重大障碍。早期临床前及Ⅰ/Ⅱ期研究显示单剂rhTSH也可引起显著的TSH升高，双剂方案最初是为延长TSH持续时间而设，但双剂在肿瘤学终点上是否优于单剂从未被大样本随机对照试验证实。基于此，研究人员假设单次肌注0.9 mg rhTSH即足以使DTC患者血清TSH达到RAI所需的＞30 mIU/L阈值，并开展此项前瞻性研究验证该假设。

本研究结果拟为《Endocrine》发表。

二、主要研究方法

研究人员开展了一项前瞻性横断面研究，于2022年9月至2024年10月在Hospital Orizonti核医学科连续纳入88例符合标准的DTC患者——确诊DTC、年龄≥18岁、首次准备接受rhTSH刺激下131I治疗、可在rhTSH注射后22–24 h检测TSH、临床及实验室资料完整、基线TSH与复查TSH间隔＜90天。所有患者接受单次肌内注射0.9 mg rhTSH，于注射后22–24 h（TSH D1）采血测血清TSH，约26–28 h后行131I治疗。收集年龄、性别、体重、甲状腺全切日期、ATA（2025版）复发风险分层、基线TSH、甲状腺球蛋白及抗甲状腺球蛋白抗体、131I活度等数据。主要终点为TSH D1是否＞30 mIU/L及其具体数值。因检测上限为150 mIU/L，部分高值右删失，研究人员采用假定对数正态分布的生存回归模型（survreg函数，R软件4.5.0版）进行多变量分析，报告中位数比(median ratio)及p值，显著性水准α=0.05。分类变量以频数和百分比描述，连续变量以中位数及四分位距(interquartile range, IQR)描述。

三、研究结果

Results（结果）

研究人员最终纳入88例患者，女性占62.4%，中位年龄43岁（范围18–77岁），中位体重75 kg（范围50–139 kg）。按ATA 2025复发风险分层：低危12.5%、中低危28.4%、中高危39.8%、高危19.3%。

所有88例患者（100%）在单次0.9 mg rhTSH肌注后22–24 h血清TSH D1均＞30 mIU/L，中位TSH D1为90.2 mIU/L（IQR＝73.81–110.23）。

多变量分析显示，年龄和体重是TSH D1的独立预测因子：每增龄10岁，TSH D1中位值升高6%（效应值＝1.006，p＝0.010）；体重每增加1 kg，TSH D1中位值降低1.2%（效应值＝0.988，p＜0.001）。性别、ATA复发风险分层、基线TSH水平及TSH检测时间间隔与TSH D1无独立显著关联。

四、讨论与结论翻译

讨论部分指出，本研究证实单次0.9 mg肌注rhTSH可使所有DTC患者TSH升至＞30 mIU/L以上，中位达90.2 mIU/L，与早期Phase I/II试验结果一致。标准双剂方案源于早期药代动力学研究，常以诊断性终点为依据，其在治疗性RAI中是否必需尚无充分循证依据。虽然＞30 mIU/L这一阈值为历史沿用（源自甲状腺素撤药时代观察性数据），近年也有学者质疑其必要性与最佳峰值/持续时间。本研究再次验证体重（分布容积效应）与年龄（TSH清除率随龄下降）影响rhTSH刺激后峰值TSH，尽管全体达标，但体重显著偏高者（远超本队列75 kg中位数）可能存在未达标风险，建议未来大样本研究探讨体重截断值（如90–100 kg）或体重校正剂量以保证单剂方案的普适性。研究局限性包括单中心、样本量中等、未收集肾功能数据（亦为TSH峰值预测因子），且未评估131I摄取率、治疗反应及长期无复发生存等肿瘤学终点——单剂方案TSH升高持续时间短于双剂，理论上可能影响NIS膜表达持续时间及碘滞留/有机化，进而潜在影响有效半衰期与吸收剂量，需后续对照试验明确。但本研究前瞻性设计与操作标准化是方法学优势，可为今后单剂vs双剂rhTSH随机对照试验（比较碘摄取、治疗反应、长期结局）提供依据。若经证实，单剂方案有望减半rhTSH费用并提升患者便利性，尤适用于医疗资源有限地区，契合价值导向的DTC诊疗原则。

结论（原文翻译）：

这些初步结果支持，对选择性DTC患者，单剂0.9 mg肌注rhTSH可作为达到TSH水平＞30 mIU/L、具成本效益且临床可行的替代方案。未来应开展比较性临床试验，评估碘摄取、治疗反应及长期肿瘤学结局。