《Inflammation Research》：From Tregs to tissue remodelling: FOXP3 and IL-35 in the inflammatory landscape of nasal polyps
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摘要：炎症性鼻息肉（NPs）是一种鼻腔黏膜慢性炎症性疾病，与长期气道阻塞、反复感染及免疫失调密切相关。尽管鼻息肉发生的具体机制尚未完全阐明，但最新研究表明免疫调控通路在其发病中发挥关键作用，其中叉头框蛋白P3（FOXP3）与白细胞介素-35（IL-35）备受关
摘要：炎症性鼻息肉（NPs）是一种鼻腔黏膜慢性炎症性疾病，与长期气道阻塞、反复感染及免疫失调密切相关。尽管鼻息肉发生的具体机制尚未完全阐明，但最新研究表明免疫调控通路在其发病中发挥关键作用，其中叉头框蛋白P3（FOXP3）与白细胞介素-35（IL-35）备受关注。本叙述性综述系统探讨调节性T细胞（Tregs）释放强效免疫抑制性细胞因子IL-35的机制——该因子可抑制效应T细胞应答并促进Tregs增殖。现有研究证实IL-35对维持免疫稳态至关重要，而FOXP3作为调控Tregs发育与功能的核心转录因子，参与免疫耐受的建立与维持。本文同时整合鼻息肉的病理生理学特征及相关免疫指标与疾病进展的关联。研究发现，鼻息肉患者体内IL-35与FOXP3的表达失调会破坏炎症与调控反应的平衡，加剧慢性炎症进程。解析二者的相互作用可为鼻息肉病理机制提供新视角，并提示潜在治疗策略，包括调控Tregs功能与补充IL-35。与此同时，糖皮质激素及生物制剂（如度普利尤单抗）等药物通过靶向抑制2型炎症发挥治疗作用。结论表明，FOXP3与IL-35在维持免疫稳态中具有重要作用，其表达异常与鼻息肉的持续炎症状态密切相关。基于这些调控机制的干预策略有望成为新的治疗方向，但仍需在现有抗炎疗法之外开展更多实验与临床验证，进一步明确其临床转化价值。
引言
鼻息肉是非恶性水肿样增生，起源于鼻腔及鼻窦黏膜，常与慢性鼻窦炎（CRS）伴发，主要症状包括鼻塞、嗅觉减退、流涕及面部疼痛，显著降低患者生活质量。根据炎症内型，鼻息肉可分为嗜酸性鼻息肉（ENPs）与非嗜酸性鼻息肉（NNPs）：前者以2型辅助性T细胞（Th2）炎症为主，常合并哮喘、阿司匹林加重性呼吸道疾病（AERD）；后者与非2型炎症相关，多与细菌感染或环境有害因素暴露有关。鼻息肉的发病涉及免疫失调、环境刺激与遗传异常等多重网络机制，其核心驱动因素为慢性炎症背景下固有免疫与适应性免疫的功能紊乱。息肉形成的早期阶段常伴随上皮屏障损伤，过敏原、病原体及污染物得以侵入黏膜，进而诱导胸腺基质淋巴生成素（TSLP）、IL-25、IL-33等上皮源性细胞因子释放，放大Th2炎症反应。固有免疫细胞如嗜酸性粒细胞与肥大细胞在炎症发生中起重要作用：嗜酸性粒细胞参与ENPs的组织水肿与重塑，肥大细胞则释放组胺等促炎介质；NNPs则以中性粒细胞浸润为特征，产生活性氧与组织破坏性蛋白酶。适应性免疫失调进一步加剧鼻息肉进展：ENPs中Th2细胞占主导，分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，分别介导嗜酸性粒细胞招募、IgE合成与黏液高分泌；调节性T细胞（Tregs）是维持免疫稳态的关键组分，以FOXP3表达为特征，但鼻息肉组织中Tregs的数量与抑制功能常存在缺陷，导致炎症持续存在。此外，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6及嗜酸性粒细胞趋化蛋白等细胞因子网络失调，进一步促进免疫细胞招募与炎症反应。目前针对鼻息肉的研究多聚焦于促炎通路，对免疫调控系统的关注不足，FOXP3+Tregs与IL-35等免疫抑制因子在炎症调控中的作用尚未得到充分阐释。因此，本综述旨在系统整合FOXP3与IL-35在鼻息肉发病中的作用，评估二者对组织重塑与疾病异质性的贡献，并明确未来研究方向与潜在治疗靶点。
2型炎症的作用
Th2细胞与2型固有淋巴样细胞（ILC2）是2型炎症的核心驱动者，二者产生的IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子及炎症介质已被证实为慢性鼻窦炎患者血液与鼻黏膜组织的生物标志物，参与炎症与组织重塑的病理过程。IL-5可调控骨髓中IL-5Rα+嗜酸性粒细胞祖细胞的分化、成熟、迁移与存活，并促进嗜碱性粒细胞与肥大细胞生长；IL-4与IL-13共同介导B细胞类别转换与IgE生成，进而诱发组织重塑、上皮屏障破坏及肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放促炎介质。IL-4与IL-13共享IL-4R/信号转导与转录激活因子6（STAT6）信号通路，IL-13还可独立介导平滑肌增生、收缩功能增强、黏液生成及杯状细胞化生，其诱导的黏液栓形成与上皮屏障功能受损直接相关。既往研究提示IL-4可能参与IL-13的促纤维化效应，但新证据表明IL-13可通过非经典IL-4R/STAT6通路触发其他信号级联，诱导转化生长因子-β1（TGF-β1）生成与纤维化发生。
细胞因子对重塑与免疫失调的影响
除2型炎症因子外，TGF-β、成纤维细胞生长因子（FGF）与血管内皮生长因子（VEGF）也被证实参与慢性鼻窦炎的炎症病理过程，其中TGF-β1占比可达80%，是关键的致纤维化因子，其在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）与不伴鼻息肉（CRSsNP）中的表达差异可能是组织重塑特征不同的原因之一。TGF-β1具有双重免疫调节作用：一方面可通过诱导T淋巴细胞向Th17细胞分化促进炎症；另一方面可抑制IL-1、IL-8、TNF-α等促炎细胞因子与介质的产生，减少嗜酸性粒细胞介质分泌并促进其凋亡，同时抑制Th1与Th2克隆及初始T细胞的生长与细胞因子生成，并促进Tregs发育。在鼻息肉中，IL-13诱导的气道上皮重塑表现为簇细胞与杯状细胞增生、纤毛细胞丢失，伴随上皮前列腺素E2（PGE2）活性升高，二者协同作用可导致影像学可见的鼻窦浑浊。此外，IL-5与嗜酸性粒细胞趋化蛋白的协同效应可增强嗜酸性粒细胞对趋化因子的反应性，不同年龄群体的细胞因子参与模式可能存在差异。
FOXP3的结构与功能
FOXP3是Tregs发育与功能维持必需的转录因子，对免疫稳态与自身免疫病预防至关重要。其结构包含锌指结构域、亮氨酸拉链结构域与叉头DNA结合结构域，可协同调控基因表达：亮氨酸拉链结构域介导二聚化，是转录活性的基础；叉头结构域负责特异性DNA序列结合。FOXP3被称为Tregs的“主控转录因子”，可调控约半数Tregs特征性表达的上调或下调基因。自然或人工FOXP3基因突变会导致Tregs发育与功能先天性缺陷，引发免疫失调性多内分泌腺病肠病X连锁综合征（IPEX），表现为多器官自身免疫损伤。FOXP3主要通过转录抑制发挥作用，抑制T细胞活化与效应相关的基因（如促炎细胞因子生成、细胞增殖相关基因）表达，赋予Tregs强效免疫抑制能力。FOXP3的持续表达是Tregs谱系定型与功能稳定的核心，受细胞因子信号、表观遗传调控及蛋白互作等多重机制调节。
IL-35及其生物合成
IL-35是由IL-12α（p35）与EB病毒诱导基因3（EBI3）组成的异源二聚体细胞因子，主要由Tregs与调节性B细胞（Bregs）产生，通过抑制T细胞增殖、促进Tregs扩增及减少促炎细胞因子分泌发挥免疫抑制作用。IL-35的主要产生细胞为诱导性Tregs亚群（iTr35），其表达受炎症信号调控：IL-27通过结合IL-27受体（IL-27R）上调EBI3转录，TGF-β通过Smad蛋白激活p35基因转录；信号转导与转录激活因子（STAT）蛋白（尤其是STAT1与STAT3）是IL-35产生的关键调控因子：STAT1主要结合EBI3启动子区的特定位点上调其表达，STAT3则可同时促进EBI3与p35的转录。EBI3与p35基因的启动子区均含有响应炎症信号的调控元件，二者的协同转录激活是功能性IL-35异源二聚体生成的必要条件。
FOXP3介导IL-35表达的调控网络
作为Tregs的主控转录因子，FOXP3虽不与IL-35蛋白直接互作，但可在转录水平调控其两个亚基IL-12A（p35）与EBI3的表达。研究显示仅FOXP3+Tregs可表达IL-35，而FOXP3阴性常规T细胞无此能力。IL-35可通过抑制效应T细胞生长与炎性细胞因子生成增强Tregs的免疫抑制功能，二者形成正反馈环路：FOXP3促进IL-35分泌，IL-35反过来增强FOXP3表达与Tregs稳定性，共同维持局部免疫耐受。在鼻息肉的慢性炎症微环境中，这一调控轴的失调可能导致免疫耐受破坏，促进组织重塑与炎症持续。
鼻息肉中Tregs与IL-35的互作
鼻息肉（尤其是嗜酸性CRSwNP）的免疫发病机制以效应与调控免疫反应的失衡为核心。Tregs作为免疫耐受的核心执行者，可通过分泌IL-35抑制Th2介导的IL-4、IL-5、IL-13生成，减少组织嗜酸性粒细胞浸润与息肉形成，同时IL-35可增强Tregs的稳定性与功能。当Tregs数量减少或IL-35信号受损时，黏膜重塑与慢性炎症将持续存在。靶向调控Treg–IL-35轴有望恢复黏膜免疫稳态，抑制息肉生长与复发。
FOXP3、IL-35与炎症性息肉的微环境
Tregs是宿主对抗抗原免疫病理反应的主要抑制细胞群，FOXP3是其分化与功能的核心调控因子。鼻息肉中存在FOXP3+Tregs的下调，可能导致慢性炎症持续；而鼻内糖皮质激素治疗可通过上调FOXP3表达与Tregs活性发挥抗炎作用。IL-35作为免疫抑制因子，可稳定Tregs表型、促进其增殖并诱导iTr35亚群生成，增强FOXP3+Tregs的免疫抑制能力。鼻息肉中IL-35表达降低与免疫调控失衡相关，可促进Th2与Th17应答及促炎细胞因子（IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-17、IL-22）释放，最终诱发慢性炎症与水肿性息肉形成；鼻内糖皮质激素可能通过增加IL-35生成、恢复Tregs功能增强免疫抑制效应。
CRSwNP的药物治疗调控
CRSwNP以2型免疫反应为特征，伴随IL-4、IL-5、IL-13与IgE水平升高及嗜酸性粒细胞浸润，同时存在Tregs活性降低与FOXP3表达减少。当前药物治疗以抑制2型炎症、恢复免疫稳态为目标：糖皮质激素是首选药物，可抑制IL-5、IL-13等炎症介质，减少嗜酸性粒细胞存活与黏膜水肿，同时可能通过调节局部细胞因子环境上调FOXP3表达，但其免疫调节作用存在个体差异，长期使用受限於不良反应与停药后反弹。生物制剂已成为CRSwNP的重要治疗选择：度普利尤单抗（抗IL-4Rα单抗）可同时阻断IL-4与IL-13信号，减少嗜酸性粒细胞招募、黏液高分泌与上皮屏障功能障碍，并可恢复鼻息肉组织中FOXP3+Tregs数量；美泊利珠单抗（抗IL-5单抗）可减少嗜酸性粒细胞计数、降低急性发作率，但对Tregs活性与FOXP3表达影响有限；奥马珠单抗（抗IgE单抗）可减少肥大细胞活化与下游细胞因子释放，部分研究显示其可轻度上调FOXP3表达并恢复浆细胞样树突状细胞的Tregs诱导能力。司普奇拜单抗（Stapokibart，CM310）是2024年在中国获批用于治疗CRSwNP的抗IL-4Rα单抗，通过阻断IL-4与IL-13结合及下游信号，显著缩小息肉体积并改善症状。大环内酯类药物（如克拉霉素）具有抗菌外的抗炎作用，可减少IL-8与TNF-α等促炎介质，可能对非2型或混合型CRSwNP患者的Tregs功能有一定支持作用，但证据尚不充分。白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）与阿司匹林脱敏治疗可改善症状，但对Tregs调控与FOXP3表达的影响尚不明确。总体而言，生物制剂（尤其是度普利尤单抗）兼具抗炎与免疫调控作用，是未来CRSwNP治疗的重要方向。
靶向IL-35与FOXP3的治疗前景
除传统抗炎治疗外，靶向增强IL-35信号或FOXP3+Tregs功能的策略有望进一步恢复免疫平衡，减少息肉复发。这些新兴方向提示，深入解析鼻息肉的免疫调控机制将为个体化治疗策略的开发提供依据。
局限性说明
本综述为叙述性综述，未采用系统检索与荟萃分析策略，可能影响内容的全面性与可重复性。目前关于FOXP3与IL-35在鼻息肉中的研究多为临床观察与小样本预实验，研究设计、样本特征与方法学差异较大，因果关联尚未明确，相关治疗潜力仍需更多临床试验验证。
结论
靶向IL-35与FOXP3等免疫调控分子有望为CRSwNP等2型炎症性气道疾病提供新的治疗思路。IL-35可通过抑制IL-4、IL-5、IL-13等Th2关键细胞因子减轻炎症，其表达缺陷与重症、激素抵抗型鼻息肉密切相关；FOXP3作为Tregs的核心调控因子，是维持免疫耐受的基础，其表达异常可导致嗜酸性炎症持续与息肉形成。增强FOXP3与IL-35活性有望重建免疫平衡、减少组织重塑并改善长期疾病控制，是未来免疫治疗的重要探索方向。
