西班牙慢性阻塞性肺疾病患者起始布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗二水合物（BGF）治疗并基于基线风险特征的真实世界结局：来自ORESTES研究的见解

《Pulmonary Therapy》：Real-World Outcomes across Baseline Risk Profiles in Patients with COPD Initiating Budesonide/Glycopyrronium/Formoterol Fumarate Dihydrate in Spain: Insights from the ORESTES Study

　　

摘要
引言：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种进行性肺部疾病，以持续性症状（如呼吸困难、咳嗽）以及急性加重为特征。对于双联疗法控制不佳的患者，推荐使用布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗二水合物（BGF）三联疗法。关键临床参数指导COPD的管理。
方法：观察性、回顾性ORESTES研究纳入年龄≥40岁、在常规临床实践中起始BGF治疗的COPD成人患者。在本分析中，研究人员根据既往急性加重史、气流阻塞程度（第一秒用力呼气容积[FEV₁]%预计值）和外周血嗜酸性粒细胞计数对患者进行分组，评估了急性加重、额外COPD药物使用以及医疗资源利用（HCRU）。
结果：在既往一年中仅有一次中度急性加重（无重度急性加重）的114例患者和≥1次重度/≥2次中度急性加重的363例患者中，BGF起始后至少出现一次急性加重的比例分别下降了43.9%和35.0%（相对差异）。在气流阻塞方面，FEV₁＜50%预计值患者（N=156）的降幅为22.3%，FEV₁≥50%预计值患者（N=155）的降幅为24.0%。根据外周血嗜酸性粒细胞计数，降幅分别为29.8%（＜100 cells/μL，N=110）和25.8%（≥100 cells/μL，N=208）。在所有亚组中，中度急性加重的降幅范围为18.9%至54.4%，重度急性加重的降幅范围为10.9%至45.5%，但既往仅有一次中度急性加重组的重度事件及相关住院出现预期性增加。抢救药物使用（包括短效β₂受体激动剂[SABA]）、急诊就诊和住院普遍下降，各亚组降幅范围为7.8%至45.5%。
结论：在所有亚组中观察到一致的改善，无论既往急性加重史、肺功能或外周血嗜酸性粒细胞水平如何，BGF起始后急性加重、抢救药物使用和HCRU均减少。这些发现提示BGF可能对广泛疾病谱的患者带来改善，进一步支持了早期引入可能有益的假说。
试验注册：NCT06321731。

论文解读文章

研究背景与目的：慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是一种进行性肺部疾病，以持续性呼吸症状和急性加重为特征，是全球范围内死亡、慢性病负担和生活质量下降的主要原因之一。对于使用吸入性糖皮质激素/长效β₂受体激动剂（ICS/LABA）或长效β₂受体激动剂/长效毒蕈碱拮抗剂（LABA/LAMA）双联疗法控制不佳的患者，临床指南推荐使用布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗二水合物（Budesonide/Glycopyrronium/Formoterol Fumarate Dihydrate, BGF）三联疗法。尽管随机对照试验已证实BGF在降低急性加重率、改善肺功能和生活质量方面的疗效，但真实世界证据仍然相对有限，尤其是在南欧人群中。此外，COPD的管理依赖多种基线临床参数，包括急性加重史、肺功能（以第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV₁%预计值）评估）和外周血嗜酸性粒细胞计数，但关于这些参数如何影响BGF起始后结局的真实世界数据较为缺乏。为此，研究人员开展了ORESTES研究的二次分析，旨在描述在真实世界环境中，不同基线风险特征的患者起始BGF后急性加重率、额外治疗需求和医疗资源利用（Healthcare Resource Utilization, HCRU）的变化，以指导临床决策并探索优化治疗时机的可能性。该论文发表在《Pulmonary Therapy》。

主要关键技术与方法：该研究为一项观察性、回顾性队列研究，数据来源于西班牙20家医院的电子病历。研究人员从临床常规实践中纳入年龄≥40岁、确诊COPD并于2023年6月前起始BGF治疗的患者，要求至少提供起始前后各12个月的医疗记录。根据既往一年急性加重史（仅一次中度加重 vs. ≥1次重度/≥2次中度加重）、起始时气流阻塞程度（FEV₁%预计值<50% 或 ≥50%）和起始时外周血嗜酸性粒细胞计数（<100 cells/μL 或 ≥100 cells/μL）对患者进行分层。主要终点为各亚组急性加重的发生率和严重程度，采用负二项模型计算年化率并比较起始前后相对差异；次要终点包括额外COPD药物使用（抢救药物、口服糖皮质激素、抗生素）、治疗持续性和HCRU。分析为纯描述性，未进行假设检验或多变量调整。

研究结果：

**按急性加重史分层**
- 基线特征：两组患者基线特征总体相似，但≥1次重度/≥2次中度加重组中女性、当前吸烟者、高风险GesEPOC表型及嗜酸性粒细胞表型比例更高；仅一次中度加重组中FEV₁<30%预计值的患者比例更高。
- BGF治疗持续性与死亡率：12个月持续率分别为87.7%和89.5%，停药率分别为7.0%和6.0%，死亡率分别为5.3%和3.9%。
- 急性加重：仅一次中度加重组起始后至少一次急性加重比例下降43.9%，中度加重年化率下降27.0%（从1.00降至0.73），但重度事件从0升至0.27（预期性增加）；≥1次重度/≥2次中度加重组中，至少一次急性加重比例下降35.0%，所有急性加重年化率下降31.0%（从2.31降至1.59），重度下降34.2%，中度下降28.6%。
- 额外COPD治疗：两组抢救药物（包括短效β₂受体激动剂（SABA））使用比例和处方数均下降，口服糖皮质激素和抗生素使用比例下降，降幅在15.8%至46.8%之间。
- 医疗资源利用：仅一次中度加重组初级保健和急诊就诊比例分别下降39.7%和35.3%，专科就诊稳定；≥1次重度/≥2次中度加重组专科、初级保健、急诊和住院比例分别下降2.0%、19.3%、39.5%和45.5%。

**按气流阻塞严重程度分层**
- 基线特征：两组基线特征相似，FEV₁<50%组中女性更少、当前吸烟者更多、高风险GesEPOC和非急性加重表型更常见，重度呼吸困难（mMRC 3级）比例更高。
- BGF治疗持续性与死亡率：12个月持续率分别为90.4%和91.0%，停药率分别为5.1%和7.1%，死亡率分别为3.9%和1.3%。
- 急性加重：FEV₁<50%组总急性加重年化率下降14.5%（从1.19降至1.01），中度下降26.0%，重度轻微上升13.2%；至少一次急性加重比例下降22.3%。FEV₁≥50%组总急性加重年化率下降31.9%（从1.21降至0.82），重度下降41.1%，中度下降27.3%；至少一次急性加重比例下降24.0%。
- 额外COPD治疗：两组抢救药物、口服糖皮质激素和抗生素使用均下降，降幅在20.0%至46.4%之间，FEV₁≥50%组改善幅度更大。
- 医疗资源利用：FEV₁<50%组专科、初级保健、急诊和住院比例分别下降3.3%、31.4%、16.4%和7.8%；FEV₁≥50%组分别下降19.5%、25.3%、33.9%和39.1%。

**按外周血嗜酸性粒细胞计数分层**
- 基线特征：两组基线特征总体相似，<100 cells/μL组中女性更多、高风险GesEPOC表型及重度呼吸困难比例更高。
- BGF治疗持续性与死亡率：12个月持续率分别为89.1%和90.9%，停药率分别为2.7%和6.7%，死亡率分别为8.2%和1.9%。
- 急性加重：<100 cells/μL组总急性加重年化率下降16.0%（从1.78降至1.49），重度下降27.9%，中度下降3.2%；至少一次急性加重比例下降29.8%。≥100 cells/μL组总急性加重年化率下降26.0%（从1.46降至1.08），重度下降25.6%，中度下降26.3%；至少一次急性加重比例下降25.8%。
- 额外COPD治疗：两组抢救药物、口服糖皮质激素和抗生素使用均下降，降幅在14.2%至35.0%之间，<100 cells/μL组总体降幅略大。
- 医疗资源利用：<100 cells/μL组专科、初级保健、急诊和住院比例分别下降6.5%、24.3%、37.0%和42.1%；≥100 cells/μL组初级保健、急诊和住院比例分别下降21.6%、22.6%和32.6%，专科就诊稳定。

讨论与结论：讨论部分指出，本研究是首个在不同基线风险分层中详细描述BGF起始后临床结局的大型真实世界研究。结果显示，无论既往急性加重史、肺功能或嗜酸性粒细胞水平如何，BGF起始后急性加重、额外治疗需求和医疗资源利用均呈一致下降。值得注意的是，在仅有一次中度急性加重的亚组（符合2026年GOLD E定义）中，虽然重度事件增加（预期内），但中度加重显著减少，且大部分患者起始前已存在高症状负荷、高抢救药物使用和共病负担，提示这类患者可能从早期引入BGF中获益。肺功能较好（FEV₁≥50%预计值）的患者在多数指标上改善幅度更大，支持在疾病相对早期即应考虑优化治疗。外周血嗜酸性粒细胞<100 cells/μL的患者同样观察到临床改善，与随机对照试验中该亚组获益较小的结论有所不同，可能反映了真实世界人群更广泛的异质性，提示嗜酸性粒细胞应作为多维评估的一部分而非唯一决策指标。治疗12个月持续率接近90%，表明患者和医师对BGF的满意度较高。死亡率最高见于嗜酸性粒细胞<100 cells/μL组（8.2%），可能与基线高风险状态和重度呼吸困难比例较高有关。研究局限性包括回顾性设计、无对照组、未直接评估依从性、症状变化未被评估以及仅限于医院环境等。但研究优势在于样本量大、人群特征明确且基于指南驱动的临床参数进行分层。
研究结论翻译如下：
“这项ORESTES研究的真实世界二次分析描述了，无论基线急性加重史、肺功能或外周血嗜酸性粒细胞计数如何，起始BGF的患者在临床相关亚组中均经历了急性加重、额外治疗需求和医疗资源利用的减少。这些发现提示BGF可能为广泛的COPD患者提供益处，并强调了考虑早期引入BGF的潜在价值，特别是对于尚未达到传统‘高风险’阈值，但可能仍存在控制不佳或病情进展需求的患者。总体而言，这些结果强调了临床医生在常规COPD管理中主动重新评估及时治疗优化机会的重要性。”