血液生物标志物纵向变化及其与认知未受损个体MRI测量的神经退行性变的关联

《Neurology》：Longitudinal Change in Blood-Based Biomarkers and the Association With MRI-Measured Neurodegeneration in Cognitively Unimpaired Individuals

背景与目的：血液生物标志物是认知正常个体中阿尔茨海默病（AD）相关病理的可靠指标。然而，这些生物标志物的变化如何与早期脑萎缩相关联仍不清楚。本研究旨在探讨血液生物标志物与脑萎缩之间的纵向关联，以及这些过程的时间顺序。 方法：在阿姆斯特丹主观认知损害队列这一前瞻性观察研究中，来自记忆门诊的主诉认知下降个体接受了重复血液采样（484份样本，随访5±3年）和MRI扫描（457次扫描，随访5±3年）。研究人员使用SIMOA平台测量了血液生物标志物（Aβ42/40比值、磷酸化tau蛋白[pTau217]、胶质纤维酸性蛋白[GFAP]和神经丝轻链[NfL]）。AD特征性脑体积（5个颞叶区、4个顶叶区和2个额叶区）通过FreeSurfer流程确定。研究人员使用线性混合模型来检验生物标志物基线或斜率与脑体积变化的关联。在一项探索性分析中，将推断的pTau217轨迹与海马体积轨迹进行比较，以估计这些变化之间的时间间隔。 结果：共纳入167名个体（49名淀粉样蛋白阳性和118名淀粉样蛋白阴性），淀粉样蛋白阳性个体比淀粉样蛋白阴性个体年龄更大（年龄：66±8岁，57.1%为女性 vs 61±8岁，33.9%为女性）。GFAP的基线水平和纵向升高与几乎所有AD特征区域的较高萎缩率相关（β范围?0.02至?0.00，95% CI范围?0.04至?0.00，pFDR< 0.05）。pTau217基线水平与多个内侧颞叶区域的萎缩相关（β范围?0.03至?0.01，95% CI范围?0.04至?0.00，pFDR< 0.05），而pTau217的升高主要与颞叶区域的萎缩相关（β范围?0.02至?0.01，95% CI范围?0.02至?0.00），尽管后者的关联在FDR校正后仅为趋势水平（pFDR= 0.077）。NfL的基线浓度（而非升高）与颞叶区域相关（β范围?0.02至?0.01，95% CI范围?0.04至?0.00，pFDR< 0.05）。相比之下，Aβ42/40基线仅与海马萎缩相关（0.01 [0.00–0.03]），但在FDR校正后不再显著。通过使用基线和（推断的）随时间变化的轨迹，研究人员估计pTau217的变化比海马萎缩早19.8（10.7–43.7）年出现。 讨论：血液生物标志物反映了脑萎缩的不同方面，其中pTau217主要指示内侧颞叶区域的萎缩，而GFAP则指示更广泛的神经退行性变。这支持了在预防性试验和临床护理中联合使用这两种标志物进行早期识别和监测的做法。

论文解读

阿尔茨海默病（AD）作为一种进行性神经退行性疾病，是导致痴呆的主要原因。其病理过程，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白缠结的积累、神经元丢失、神经炎症及突触功能障碍，在临床症状出现前多年即已开始。主观认知下降（SCD）个体报告有认知主诉但无客观认知障碍，其进展风险增加，尤其是淀粉样蛋白阳性者，因此是疾病进展早期标志物研究的重要目标人群。尽管血液生物标志物的最新进展使得体内检测AD病理和研究脑病理随时间发展成为可能，但目前关于血液生物标志物最早变化与MRI测量的脑体积变化之间随时间推移的关系尚知之甚少。既往文献报道的血液生物标志物与MRI测量之间的关联主要发生在疾病更晚期阶段，而在早期临床前阶段的研究通常报告了不一致的发现或无关联。此外，大多数研究为横断面设计且聚焦于生物标志物基线水平，限制了对生物标志物与神经退行性变之间时间动态的理解。因此，研究人员开展此项研究，旨在探讨认知未受损个体中血液生物标志物与脑萎缩之间的纵向关联，以及这些过程的时间顺序，并发表于《Neurology》。

研究人员采用了几项关键技术方法。首先，研究基于前瞻性观察性的主观认知损害队列（SCIENCe），该队列招募自阿姆斯特丹阿尔茨海默中心记忆门诊，纳入标准为45岁及以上、有主观认知主诉但无客观认知障碍的个体。其次，研究人员使用单分子阵列（SIMOA）平台分析血浆样本中的血液生物标志物，包括Aβ_1–40、Aβ_1–42、GFAP和NfL（使用Simoa Neurology 4-plex E试剂盒）以及pTau217（使用Simoa pTau217试剂盒）。第三，MRI T1加权扫描使用FreeSurfer 7.1.1版本的纵向处理流程进行处理，根据Desikan-Killiany图谱提取区域灰质体积，并选取先前文献中的AD特征感兴趣区进行分析。最后，统计分析采用R语言4.4.1版本，使用“lme4”包进行线性混合模型（LMMs）分析，使用“survival”包进行Cox回归模型分析，并应用错误发现率（FDR）校正进行多重检验。

研究结果部分显示，研究共纳入167名参与者，包括49名淀粉样蛋白阳性和118名淀粉样蛋白阴性个体。淀粉样蛋白阳性组年龄更大且女性比例更高。在总人群中，大多数颞叶和顶叶区域随时间推移显示出萎缩，而额叶区域则无此现象。按淀粉样蛋白状态分层后，A+和A-参与者在任何区域脑体积的基线水平上均无差异，但A+组在海马、内嗅皮层、海马旁回、颞极、角回、楔前叶和缘上回体积的未来萎缩率更大。

在血液生物标志物与MRI测量的关联方面，基线GFAP水平与多个颞叶和顶叶区域的较高萎缩率广泛相关，包括海马、内嗅皮层、海马旁回、颞下回、颞极、角回、楔前叶和缘上回。基线NfL显示出与GFAP重叠的类似模式，涉及多个颞叶和顶叶区域。基线pTau217水平仅与海马、海马旁回、角回、楔前叶和缘上回的萎缩率相关。而Aβ_42/40基线仅与海马萎缩相关，但在FDR校正后不再显著。纵向来看，GFAP斜率的变化也显示出与萎缩率最广泛的关联。更陡峭的pTau217斜率与内嗅皮层、颞下回、楔前叶和顶叶上回的萎缩率相关，但这些关联在FDR校正后降至趋势水平。NfL和Aβ_42/40斜率则与任何脑区域的萎缩率无关。

在血液生物标志物与MRI测量的时间顺序方面，虽然A+和A-在血液生物标志物浓度的基线水平上已存在差异，但在海马体积或任何其他AD特征区域中未观察到此类差异，这表明生物标志物变化先于MRI观察到的神经退行性变化。通过推断血液生物标志物浓度的纵向轨迹至A+和A-组轨迹开始分离的点，研究人员估计海马体积的分离点大约在基线后0.8年，而pTau217的分离点大约在基线前19.0年。这对应于pTau217比海马体积大约早19.8年出现分离，支持了血液生物标志物异常先于可检测脑体积变化的时间顺序。

在临床进展方面，探索性分析表明，pTau217基线浓度每增加1个标准差，进展风险增加2.4倍，其c-index为0.84，优于仅人口统计学模型的0.72。pTau217斜率每增加0.05个标准差/年，进展风险增加6.6倍。加入pTau217斜率后，人口统计学加pTau217基线的c-index达到0.88。对于海马体积，基线值与进展风险无关，但海马体积斜率每陡峭0.05个标准差/年，进展风险增加2.9倍，加入斜率后的c-index为0.82。最终，结合pTau217基线、pTau217斜率和海马体积斜率的模型c-index达到0.89。

讨论部分指出，本研究为认知未受损个体中AD相关血液生物标志物与脑体积变化之间的时间关系提供了新的见解。pTau217和GFAP的较高基线水平及较陡的纵向升高均与较陡的脑萎缩率相关，而NfL仅基线水平与萎缩率相关。pTau217的变化被估计为比脑萎缩早多年出现，突显了其作为临床前AD神经退行性变早期指标的潜力。pTau217主要显示与内侧颞叶区域萎缩的关联，而GFAP则与更广泛的AD特征区域萎缩率相关，这可能反映了标记物潜在的生物学差异：pTau217作为AD特异性标记物，可能反映集中于内侧颞叶的神经纤维病理，而GFAP作为星形胶质细胞活化标记物，可能捕获全脑发生的更弥漫的神经炎症过程。相比之下，NfL似乎反映已有的神经退行性变而非预测未来的神经退行性变。研究支持AD相关血液生物标志物作为SCD个体未来脑体积变化的可靠指标的价值。尽管基线上A+参与者的认知和脑体积差异尚未显现，但其已表现出异常的血生物标志物谱。特别是，pTau217异常比可检测的海马萎缩早多年出现。这一时间间隔凸显了散发性AD预防干预的相当长的临床前窗口期，为在临床结构性脑改变发生前 preserving 脑健康和延迟临床症状提供了机会。探索性分析进一步表明，pTau217的基线水平和纵向变化均与进展至轻度认知障碍（MCI）或痴呆的风险相关，显示出比重复海马体积测量更强的预后价值。血生物标志物与MRI测量的增量价值有限，表明在此早期阶段血生物标志物可能已传递了足够的临床风险信息。总之，这些发现强调了血液生物标志物，特别是pTau217和GFAP，作为临床前AD早期识别、监测和分层的可及工具的潜力。它们互补的关联——pTau217指示内侧颞叶区域，GFAP指示更广泛的神经炎症退行性变——进一步支持它们在追踪和潜在靶向AD早期脑变化中的联合使用。

研究结论翻译如下：本研究表明，血液生物标志物的变化反映了认知未受损个体神经退行性变的不同方面：pTau217主要指示内侧颞叶区域的萎缩，而GFAP指示更广泛的脑萎缩。血液生物标志物的变化发生在A+个体的早期，远在脑体积损失变得明显之前。这强调了它们在预防性试验和临床护理中用于早期识别和监测的补充价值，特别是在干预可能最有效的临床前阶段。