偕-双[(三氟甲基)磺酰基]功能化有机分子的合成、反应性与性质

《Chemical Communications》：Synthesis, reactivity and properties of versatile gem-bis[(trifluoromethyl)sulfonyl] functionalized organic molecules

　　

引入氟化官能团是改善有机化合物化学和生物性质的重要策略。在此背景下，三氟甲磺酰基（triflyl）基团（SO₂CF₃）因其强大的吸电子效应和适度的亲脂性而受到广泛关注。因此，多年来已开发出多种制备三氟甲磺酰基类化合物（triflones）即含有triflyl官能团的有机分子的方法。triflyl基团的吸电子效应也使含有偕-双(triflyl)甲基基团（Tf₂CH）的化合物呈强酸性。几种一锅反应，在某些情况下结合衍生化步骤，在简单反应条件下融合，可从简单起始原料直接形成多种氟磺酰基修饰的环状骨架，为探索不足的结构空间提供了便捷途径。通过这种方式，无需催化剂或添加剂即可轻松制备环丁烯、杂环和非环产物。本文综述了不同官能化的炔烃、烯烃和联烯与Tf₂CCH₂（由储存稳定的甜菜碱原位生成）之间的反应，以制备具有新颖化学结构的环状和无环双(triflyl)官能化有机分子。

**研究背景与问题**
氟化官能团的引入能显著改善有机化合物的化学和生物学性质，其中三氟甲磺酰基（triflyl, SO₂CF₃）因其强吸电子效应和适度亲脂性而备受关注。含偕-双(triflyl)甲基（Tf₂CH）的化合物因两个强吸电子基团的协同作用而呈现强酸性，但这类分子的合成面临选择性差、条件苛刻或需金属催化等问题。传统方法（如环丁烯的[2+2]环加成）往往产率低、底物范围窄，且金属催化可能引入残留杂质。为开发温和、高效且无需金属的合成策略，研究人员利用Koshar型两性离子（尤以2-氟吡啶衍生物**1b**为优）作为稳定的Tf₂CCH₂前体，系统地探索了其与多种炔烃、烯烃及联烯的反应性，旨在构建结构多样、官能团化的双(triflyl)有机分子。该工作发表于《Chemical Communications》。

**主要技术方法**
研究人员主要采用以下关键方法：①利用2-氟吡啶衍生物**1b**在乙腈中解离，原位生成高活性且不稳定的1,1-双(三氟甲磺酰基)乙烯（Tf₂CCH₂）；②通过热力学或动力学控制的逐步[2+2]环加成反应，与炔烃构建双(triflyl)环丁烯骨架；③通过[3+2]环加成与有机叠氮化合物生成C-三氟甲磺酰基-1,2,3-三唑；④利用亲电活化诱导分子内杂环化或碳环化，从炔酮、炔酯等前体制备黄酮、异香豆素、吡喃等五元/六元杂环；⑤结合DFT计算和同位素标记实验揭示反应机理和选择性起源；⑥在部分转化中引入过渡金属（Pd、Au）催化实现串联反应或脱磺酰化。

**研究结果**
**2.1 合成双(triflyl)环丁烯**：将不同脂肪族、芳香族、杂环取代的炔烃与两性离子**1b**在温和条件下反应，通过逐步[2+2]环加成高效合成环丁烯衍生物。官能团耐受性良好，非对称二取代炔烃表现出完全的区域选择性，电子给体取代基有利于反应。末端芳炔也能顺利转化，但脂肪族末端炔烃不反应。炔胺、硫/硒/碲取代炔烃、卤代炔烃及炔基醚同样可行，获得相应杂原子修饰的环丁烯。Moses和Smedley利用类似两性离子**1c**（含SO₂F）制备了双(磺酰氟)环丁烯，并实现了SuFEx衍生化。

**2.2 环丁烯的合成应用**：研究发现，当炔烃一侧含茴香基等活化基团、另一侧含硫族或炔胺时，标准条件下水解生成环丁烯酮。Pd催化下，碘代环丁烯经Heck、Stille或Suzuki偶联可直接获得环丁烯酮。Pd催化下，双(triflyl)环丁烯可发生脱三氟甲磺酰化反应，生成单(triflyl)环丁烯或1,4-二烯。无金属条件下，HFIP或TBAF也可实现脱磺酰化。金催化与两性离子兼容，实现了[2+2]环加成/7-exo-dig杂环化串联反应，构建融合[4-7-6]三环体系。

**3 五元和六元环的合成**：叠氮化物与**1b**进行[3+2]环加成，区域专一地生成4-三氟甲磺酰基-1,2,3-三唑；连有炔基的叠氮化物可通过温度控制实现化学选择性。苯胺连接的联烯醇或烯丙醇与**1b**反应，经串联环化获得双(triflyl)吲哚啉或四氢喹啉，DFT支持逐步机理。Diels–Alder反应中，**1b**释放的Tf₂CCH₂与二烯加成得到双(triflyl)环己烯。吲哚基炔醇与**1b**反应，经亲电环化/1,2-烯基迁移/芳构化得到双(triflyl)咔唑。硫代炔酮在**1b**存在下生成双(triflyl)硫黄酮，升高温度则转化为噻吩并[3,2-b]吡喃；硒代炔酮类似。羟基炔酮在碱存在下得到三氟甲磺酰基取代的亚烷基苯并呋喃酮。炔酯发生6-endo-dig氧环化得到异香豆素；而炔酰胺则生成异喹啉酮，但磺酰胺只生成环丁烯，体现了底物依赖性选择性。分子对接研究表明，含双(triflyl)的异香豆素可作为人乙酰胆碱酯酶（hAChE）抑制剂。

**4 非环产物**：**1b**与亲核试剂（如活化的芳烃、酮、格氏试剂）加成得到含Tf₂CH单元的碳氢酸。烯烃通过烯反应同样生成碳氢酸。将**1b**与BODIPY、荧光素、氨基香豆素等染料反应，获得兼具高亲水性和亲脂性的两亲性染料。与三苯基膦、三苯基胂及磷叶立德反应，制备了1,3-和1,4-碳甜菜碱。联烯醇与**1b**反应得到(双(triflyl)烯酮，进一步衍生为吡唑、烯丙醇、1,3-二烯等。金催化下，联烯醇与**1b**反应生成β-亚甲基-δ,δ-双(triflyl)戊醛，DFT支持经π-活化联烯的1,2-芳基迁移机理。

**总结与结论**
研究人员系统综述了Koshar型两性离子在构建双(triflyl)功能化有机分子中的应用，证明了**1b**作为稳定Tf₂CCH₂来源的实用性和高效性。该策略在温和、无金属条件下实现环丁烯、三唑、黄酮、异香豆素、吡喃、吲哚啉、四氢喹啉、咔唑及非环产物的合成，并展现出优异的化学、区域和立体选择性。金属催化剂（Pd、Au）与两性离子的兼容性为串联反应开辟了新路径。未来方向包括光化学、流动化学、自由基体系以及基于双(triflyl)碳负离子的聚合物和材料应用。论文结论指出：吡啶鎓基两性离子**1**是高效稳定的双(triflyl)乙烯前体，其合成应用已从聚合物扩展至多种有机转化，尤其2-氟吡啶衍生物**1b**最为高效；双(triflyl)甲基单元在分子工程和材料科学中展现出广阔前景，且可通过简单后聚合修饰引入聚合物，有望用于离子交换膜和固定化有机催化剂等领域。