基于大环组蛋白去乙酰化酶抑制剂的近红外响应离子纳米药物，用于增强癌症治疗效果

《International Journal of Pharmaceutics》：Macrocyclic histone deacetylase inhibitor-based near-infrared-responsive ionic nanomedicines for enhanced cancer therapy

　　

阿德尼伊·奥耶巴德（Adeniyi Oyebade）|里亚德·侯赛因（Riyad Hossain）|马赫富祖尔·哈桑（Mahfuzul Hassan）|阿德奥卢·奥卢雷米（Adeolu Oluremi）|沙赫杜尔·拉赫曼（Shahedur Rahman）|纳瓦布·阿里（Nawab Ali）|罗伯特·J·格里芬（Robert J. Griffin）|阿德格博耶加·K·奥耶莱雷（Adegboyega K. Oyelere）|努琳·西拉杰（Noureen Siraj）

摘要

将表观遗传疗法与光热治疗相结合，为提高抗癌效果同时降低全身毒性提供了一种有前景的策略。本文报道了一类新型离子纳米药物（INMs）的设计与开发，这些药物由大环组蛋白去乙酰化酶抑制剂（mac-HDACis）和近红外（NIR）染料合成，用于联合癌症治疗。mac-HDACi成分含有N-(2-氨基苯基)酰氨基锌结合基团（ZBG），首先使用乙酸进行质子化，生成mac-para HDACi和mac-meta HDACi这两种阳离子化合物。通过离子液体化学方法，这些阳离子化合物与NIR花青素染料IR820阴离子静电结合，生成两种离子材料（IMs），随后将其转化为INMs。INMs [mac-para HDACi][IR820] 和 [mac-meta HDACi][IR820] 由mac-HDACis（化疗剂）和光热治疗染料IR820组成。动态光散射（DLS）研究表明，这些INMs在水介质中分散良好，具有稳定的粒径（93.1–141 nm）、低多分散性指数（PDIs）和高负Zeta电位（ζ）值。对INMs的光物理研究表明，其摩尔吸光系数较高，吸收峰向红移，并且非辐射衰减常数较低，表明它们通过非辐射途径更有效地释放吸收的光子能量。在人类肝癌细胞系（Hep G2）中的定量细胞摄取实验表明，暴露于INMs的细胞比仅用原始NIR化合物处理的细胞吸收更多药物。在Hep G2和MCF-7（乳腺癌）细胞中的体外实验显示，INMs在黑暗条件下以及经NIR照射条件下均表现出更强的细胞毒性。组合指数（CI）值小于1，证实了HDACi表观遗传调控与NIR介导的光热治疗之间的协同效应。此外，流式细胞术结果显示，INMs在黑暗条件下促进细胞凋亡，在NIR照射下导致细胞坏死，表明其细胞死亡机制依赖于光照。分子对接研究还发现，meta和para [mac-HDACi][IR820] IMs的结合亲和力（分别为?9.5 kcal/mol和?9.7 kcal/mol）显著高于原始meta和para mac-HDACi（分别为?7.7 kcal/mol和?7.5 kcal/mol），后者作用于人类HDAC1（PDB ID：4BKX），这是一种经过验证的I类HDAC异构体。总体而言，这些结果证明了基于HDACi的INMs作为靶向癌症治疗联合药物的潜力。