PD-L1阳性胃癌患者围手术期使用赛普鲁利单抗联合新辅助化疗与仅使用围手术期化疗的比较（ASTRUM-006）：一项随机、双盲、多中心、三期研究

《The Lancet》：Perioperative serplulimab with neoadjuvant chemotherapy versus perioperative chemotherapy in PD-L1-positive gastric cancer (ASTRUM-006): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study

　　

林森|张晓天|柯吉|卢林志|王全|关全林|苏燕|周彦兵|杨彦|霍志斌|尤俊|易巴|叶英江|叶晨|王书斌|吕国清|张敬东|胡旭辉|杨富堂|于浩宇|沈波

中国北京，北京大学癌症医院与研究所胃肠病学系，胃肠癌整体综合管理国家重点实验室

摘要

背景

对于可切除的胃或胃食管交界腺癌，围手术期化疗联合免疫疗法的效果各不相同。本研究评估了新辅助赛普鲁利单抗联合S-1和奥沙利铂（SOX）化疗后，再给予辅助赛普鲁利单抗与新辅助安慰剂联合SOX化疗后，随后给予辅助SOX化疗在PD-L1阳性、局部晚期、可切除的胃或胃食管交界腺癌患者中的疗效和安全性。

方法

在这项随机、双盲、多中心的ASTRUM-006三期研究中，患者在中国和泰国的75家医院进行了筛选。符合条件的患者年龄在18至70岁之间，PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5，患有可切除的胃或胃食管交界腺癌，被随机分配到新辅助赛普鲁利单抗组或安慰剂组（静脉注射；4.5 mg/kg）联合SOX化疗（第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m2，第1至14天每天口服S1 40–60 mg，共三个周期，每个周期21天），随后给予辅助赛普鲁利单抗（最多17个周期；赛普鲁利单抗组）或SOX化疗（五个周期；安慰剂组）。主要终点是研究者评估的无事件生存期（从随机分组到疾病进展或局部/远处复发、其他新发恶性肿瘤或死亡的时间），首先在PD-L1 CPS ≥10的患者中评估疗效，然后在意向治疗（CPS ≥5）人群中评估。该研究已注册在ClinicalTrials.gov和NCT04139135，目前仍在进行中。

发现

2019年11月26日至2024年4月19日期间，共有1646名患者接受了筛选，其中588名患者（中位年龄61.0岁 [IQR 55–66岁]；124名[21%]为女性，464名[79%]为男性）来自中国的57家医院，被随机分配到赛普鲁利单抗组（n=292）或安慰剂组（n=296）。在PD-L1 CPS ≥10的患者中，赛普鲁利单抗组的中位无事件生存期显著长于安慰剂组（未达到 [NR] 对比 42.0个月；风险比0.65 [95% CI 0.47–0.90]；p=0.0082）。在意向治疗人群中，赛普鲁利单抗组的中位无事件生存期也显著长于安慰剂组（未达到 [NR] 对比 35.9个月；0.73 [95% CI 0.56–0.94]；p=0.015）。赛普鲁利单抗组有136名（47%）患者出现3级或更严重的治疗相关不良事件，安慰剂组有172名（59%）患者出现治疗相关不良事件；分别有19名（7%）和31名（11%）患者因治疗相关不良事件而停止治疗。

解读

新辅助赛普鲁利单抗联合SOX化疗后，再给予辅助赛普鲁利单抗，与新辅助和辅助SOX化疗相比，显著提高了PD-L1阳性、可切除的胃或胃食管交界腺癌患者的无事件生存期，并显示出更好的安全性。需要进一步延长随访时间以确认这种围手术期策略（包含化疗节省的辅助治疗部分）对该适应症的生存优势。

资助

上海恒瑞生物科技有限公司。

引言

胃癌在全球癌症发病率和癌症相关死亡率中排名第五，¹其中腺癌占病例的95%以上。²尽管根治性切除仍是局部胃或胃食管交界癌的标准治疗方法，^{3, 4, 5}但优化围手术期多模式策略对于改善长期预后至关重要。传统上，围手术期化疗方案被认为是可切除胃癌或胃食管交界腺癌的标准治疗。^{6, 7, 8, 9, 10}这些方法逐渐改善了手术结果，但与之相关的复发率和毒性突显了需要更有效且耐受性更好的治疗策略。¹¹

研究背景

**本研究之前的证据**

我们从数据库建立至今搜索了PubMed，搜索词为（可切除胃癌 OR GEJ腺癌）AND（围手术期 OR 新辅助 AND 辅助）AND（三期）AND（III期）。共列出了44篇来自前瞻性临床试验的报告，我们确定了三项三期研究（CheckMate 577、KEYNOTE-585和MATTERHORN），这些研究探讨了PD-1或PD-L1抑制剂作为可切除胃癌或胃食管交界腺癌围手术期治疗的应用。CheckMate 577证明了辅助尼伏鲁单抗在食管或胃食管交界癌中的临床益处。另外两项研究的结果不一：KEYNOTE-585未能达到其主要终点，而MATTERHORN在围手术期显示出积极结果，这表明需要更精确的治疗方法和更好的患者选择以优化临床结果。ASTRUM-006研究针对更明确的患者群体，探讨了一种化疗节省的辅助治疗策略：新辅助赛普鲁利单抗（一种PD-1抑制剂）联合化疗，随后给予辅助赛普鲁利单抗单药治疗，适用于PD-L1阳性的胃或胃食管交界腺癌患者。

**本研究的附加值**

ASTRUM-006是首个根据PD-L1联合阳性评分≥5来招募患者，并研究单免疫疗法在胃癌辅助治疗中应用的研究。结果显示，与新辅助和辅助化疗相比，新辅助免疫疗法后联合化疗的辅助治疗策略显著提高了无事件生存期和病理完全缓解率，并改善了耐受性。这些发现表明其在该适应症的围手术期治疗中的潜力。

**所有现有证据的意义**

随着越来越多的证据支持将免疫检查点阻断整合到可切除胃癌和胃食管交界癌的围手术期治疗中，这些发现表明，一种较少侵入性、基于生物标志物的治疗策略（涉及PD-1抗体）可以在这种情况下有效应用。

近年来，免疫疗法改变了治疗格局，两项三期试验的结果展示了在胃或胃食管交界癌的围手术期治疗中的应用：KEYNOTE-585研究探讨了新辅助和辅助派姆单抗联合化疗，MATTERHORN研究评估了新辅助度伐卢单抗联合化疗，这两项研究均针对未经选择的可切除胃癌或胃食管交界腺癌患者。^{12, 13}然而，这些研究的疗效结果不一：KEYNOTE-585未能达到其主要终点，而MATTERHORN达到了，这表明可能需要更精确的治疗策略和更精细的患者选择以最大化临床益处。基于尼伏鲁单抗的治疗和派姆单抗单药治疗已被证明在PD-L1阳性患者中比单独化疗具有更好的疗效^{14, 15}，CheckMate 577确立了术后使用尼伏鲁单抗单药治疗作为食管癌患者标准护理。¹⁶基于这些发现，当前的ASTRUM-006研究专注于更精选的患者群体，探索了一种在辅助治疗中省略化疗的治疗策略，评估新辅助赛普鲁利单抗（一种PD-1抑制剂）联合化疗后，再给予辅助赛普鲁利单药治疗在PD-L1阳性胃或胃食管交界腺癌患者中的效果。

赛普鲁利单抗（上海恒瑞生物科技有限公司，中国上海）是一种新型的人源化抗PD-1单克隆抗体，其PD-1亲和力高于派姆单抗和尼伏鲁单抗^{17, 18}，并在多种癌症中显示出与化疗联合使用的疗效^{19, 20, 21}。本研究采用了基于三期RESOLVE试验¹⁰以及来自日本和中国的其他随机研究^{22, 23}的证据，证明S-1联合奥沙利铂（SOX）化疗是东亚地区有效且广泛接受的可切除胃癌围手术期化疗方案。

本分析报告了三期ASTRUM-006研究的结果，该研究评估了新辅助赛普鲁利单抗或安慰剂联合SOX化疗后，再给予辅助赛普鲁利单抗或SOX化疗在PD-L1阳性（联合阳性评分[CPS] ≥5）、局部晚期、可切除的胃或胃食管交界腺癌患者中的效果。

章节摘录

研究设计和患者

ASTRUM-006是一项在中国和泰国75家医院进行的随机、双盲、多中心的三期研究。符合条件的患者为年龄在18至70岁（含）之间的PD-L1阳性（即PD-L1 CPS ≥5）、组织学确诊的未治疗胃癌或胃食管交界腺癌患者。之前接受过其他针对免疫检查点抗体的治疗的患者被排除在外。完整的资格标准见试验方案（附录）

结果

2019年11月26日至2024年4月19日期间，共有1646名患者在中国和泰国的75家医院接受了筛选。共有1058名患者被排除，最常见的原因是PD-L1 CPS <5（n=612 [58%]）。来自中国57家医院的588名患者被随机分配到赛普鲁利单抗组（新辅助赛普鲁利单抗联合SOX和辅助赛普鲁利单抗，n=292）或安慰剂组（新辅助安慰剂联合SOX和辅助SOX，n=296），并纳入意向治疗人群（图1）。

讨论

ASTRUM-006研究表明，与新辅助和辅助SOX化疗相比，新辅助赛普鲁利单抗联合SOX化疗后，再给予辅助赛普鲁利单抗的围手术期治疗策略显著提高了PD-L1阳性、局部晚期、可切除的胃癌或胃食管交界腺癌患者的无事件生存期。BICR评估的无事件生存期与主要分析结果一致，支持这一结论

利益冲突声明

XH、FY、QiW、HY、JL和JZhu是上海恒瑞生物科技有限公司的员工。其他作者均声明无利益冲突。

致谢

本研究由上海恒瑞生物科技有限公司（中国上海）资助。作者感谢参与本研究的患者及其家属、各研究站点的研究人员，以及上海恒瑞生物科技有限公司的临床研究团队（临床运营：Qi Jin；统计：Senmiao Ni、Xiao Qi、Mengkai Chen和Yi Zhu）在研究执行、研究设计、数据采集、统计分析和手稿修订方面的支持。