[177Lu]Lu-dota-tate与舒尼替尼在胰腺转移性进展性神经内分泌肿瘤患者中的疗效比较（OCLURANDOM）：一项随机、对照的二期试验

《The Lancet Oncology》：[177Lu]Lu-dota-tate versus sunitinib in patients with metastatic progressive neuroendocrine tumours of the pancreas (OCLURANDOM): a randomised, controlled, phase 2 trial

　　

埃里克·鲍丹（Eric Baudin）| 艾丽丝·杜兰（Alice Durand）| 阿曼丁·贝隆（Amandine Beron）| 丹尼斯·史密斯（Denis Smith）| 德西雷·德安德雷（Désirée Déandreis）| 大卫·泰布（David Taieb）| 凯瑟琳·安斯克（Catherine Ansquer）| 劳伦斯·迪里克克斯（Lawrence Dierickx）| 埃马纽埃尔·德沙耶斯（Emmanuel Deshayes）| 奥利维亚·亨蒂克（Olivia Hentic）| 萨尔玛·莫阿拉（Salma Moalla）| 伊夫·梅努（Yves Menu）| 拉希达·莱布塔希（Rachida Lebtahi）| 埃里克·阿塞纳（Eric Assenat）| 扬·图谢费乌（Yann Touchefeu）| 罗西娜·吉姆博（Rosine Guimbaud）| 莱蒂西亚·达汉（Laetitia Dahan）| 利维娅·拉马蒂娜（Livia Lamartina）| 纳迪尔·谢尔法（Nadir Cheurfa）| 埃尔斯克·夸克（Elske Quak）| 斯蒂芬妮·富隆（Stephanie Foulon）

法国巴黎萨克雷大学古斯塔夫·鲁西医院（Gustave Roussy Hospital）内分泌肿瘤科

摘要

背景

据我们所知，尚未有针对转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者进行肽受体放射性核素治疗的随机化试验。本研究旨在评估[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate的抗癌活性和安全性。

方法

OCLURANDOM是一项在法国十家学术机构开展的随机、开放标签、非比较性的二期试验。纳入标准为：年龄18岁及以上，经预处理、病情进展、表达生长抑素受体的转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者，且东部合作肿瘤组（Eastern Cooperative Oncology Group）评分为0–2分。患者通过基于网络的软件以1:1的比例随机分配，接受静脉注射[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate（每8周7.4 GBq，最多四个周期），同时联合氨基酸输注或口服舒尼替尼（每日37.5 mg）。氨基酸输注在[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate输注前30分钟开始，持续至少4小时，其中包含16.8克精氨酸和22克赖氨酸（2018年5月前的配方），此后配方调整为每2升液体含25克精氨酸和25克赖氨酸。随机分组时考虑了Ki-67表达水平、肝脏受累情况以及既往治疗史。主要终点为治疗12个月时的无进展生存期，评估依据为实体瘤反应评估标准第1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1）。允许患者在中途转换治疗方案。治疗期间及之后每3个月对不良事件进行持续监测。患者和公众未参与本研究的设计、实施、报告或结果传播过程。该试验已分别在ClinicalTrials.gov和NCT02230176注册。

结果

2015年2月13日至2020年7月16日期间，共有84名患者被纳入研究并随机分配到[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组（n=41）或舒尼替尼组（n=43）。其中44名（52%）为女性，40名（48%）为男性。中位随访时间为72.5个月（IQR 61.4–88.4个月）。[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组12个月的无进展生存率为33%（90%置信区间：67.5–89.9%），而舒尼替尼组为18%（90%置信区间：29.1–55.5%）。[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组中有18名（44%）患者出现3-4级不良事件，舒尼替尼组中有31名（72%）患者出现3-4级不良事件。所有治疗组中最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组2例[5%] vs 舒尼替尼组13例[30%]）和高血压（[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组4例[10%] vs 舒尼替尼组8例[19%]）。[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组有6名（15%）患者出现药物相关严重不良事件（转氨酶升高、中性粒细胞减少症、血栓形成和发热），舒尼替尼组有10名（23%）患者出现不良事件（胃肠道问题、全身性疾病和败血症）。两组患者的全球健康状态评分相差10.3分（95%置信区间：2.4–18.2分），[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组更优。[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组有24名（60%）患者出现晚期不良事件（2级或更严重），舒尼替尼组有3名（43%）患者出现晚期不良事件。[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组中有1例（1%）患者因治疗相关原因死亡（急性白血病）。

解读

以舒尼替尼作为内部对照，我们的结果显示[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate在经预处理、病情进展、表达生长抑素受体的转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者中具有临床显著的抗癌效果，并且治疗期间生活质量更好。[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组报告的晚期不良事件可能会影响后续治疗的耐受性。

资金来源

本研究由法国卫生部通过国家癌症研究所（National Institute for Cancer）资助。

引言

散发性转移性胰腺神经内分泌肿瘤是一种异质性很高的癌症，其在WHO分级、肿瘤负荷、功能状态和肿瘤进展方面存在显著差异。1, 2, 3 在神经内分泌肿瘤中，转移性胰腺神经内分泌肿瘤获得药物批准的数量最多，包括链脲佐菌素化疗、兰瑞肽（lanreotide）、依维莫司（everolimus）、舒尼替尼（sunitinib）、肽受体放射性核素治疗（PRRT，使用[¹⁷⁷Lu]LuDOTA²-tyr³-octreotate）以及卡博赞替尼（cabozantinib）。4, 5, 6, 7 其中四种药物的批准基于针对转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者的安慰剂对照三期试验。4, 5, 6, 7 由于转移性胰腺神经内分泌肿瘤的预后具有多样性，部分患者的总生存期超过5年，因此是否开始系统治疗主要取决于是否存在无法控制的激素分泌、WHO高级别肿瘤或明确的肿瘤进展。1, 2, 3

迄今为止，尚无随机化试验验证PRRT在胰腺神经内分泌肿瘤患者中的抗癌活性。在最新的2023–2025年指南中，生长抑素类似物和烷基化细胞毒性化疗是首选治疗方案，而依维莫司、舒尼替尼以及PRRT则被推荐作为二线及后续治疗方案。2, 3

[¹⁷⁷Lu]Lu]Lu-dota-tate是一种针对表达生长抑素受体的放射性配体疗法，适用于这类患者。8 回顾性研究和一项二期试验显示，[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate在表达生长抑素受体的转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者中的部分反应率为23–57%。9, 10 基于与高剂量奥曲肽相比无进展生存期的显著提高以及良好的耐受性，三期NETTER-01试验促使[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate首次获得批准，用于治疗在生长抑素类似物治疗下缓慢进展的晚期中肠神经内分泌肿瘤。11 NETTER-01试验验证了每8周7.4 GBq（±8周）给药一次的[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate联合长效奥曲肽（30 mg）的疗效。在三期NETTER-02试验的一线治疗中，使用相同的[¹⁷⁷Lu]Lu]Lu-dota-tate给药方案和相似的对照组，结果显示[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate在晚期混合胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（包括增殖指数高的胰腺神经内分泌肿瘤）患者中显著提高了无进展生存期，为[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate的抗癌效果提供了最佳证据。12 舒尼替尼是一种多激酶抑制剂，用于治疗神经内分泌肿瘤，二期至四期试验显示其在胰腺神经内分泌肿瘤中的疗效最佳。13 进一步的两项阳性安慰剂对照三期试验证实了多激酶抑制剂在胰腺神经内分泌肿瘤中的抗癌作用。7, 14 综合这些数据，多激酶抑制剂是目前在晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者中验证效果最明确的药物类别。基于舒尼替尼与安慰剂相比在晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者中显著提高无进展生存期的阳性三期试验结果，以及法国目前没有正在进行的相关试验，我们认为舒尼替尼是本研究的合适对照药物。6

OCLURANDOM（[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate随机化试验）的非比较性研究旨在评估[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate的抗癌活性和安全性，以舒尼替尼作为内部对照。选择这种研究方法是因为针对神经内分泌肿瘤的专门试验具有相关性，同时考虑到在方案设计时难以确定符合生长抑素受体成像标准的转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者的比例。15 本文报告了所有主要和次要结果的最终分析及长期随访情况。

章节摘录

研究设计和参与者

OCLURANDOM是一项在法国十家学术机构开展的随机、开放标签、非比较性的舒尼替尼对照二期试验（附录第9–10页）。该试验得到了法国内分泌肿瘤组（ENDOCAN-RENATEN网络）和法国核医学协会的支持，并由法国维勒茹伊的Gustave Roussy医院资助。数据在试验现场进行监测。患者和公众未参与本研究的设计、实施、报告或结果传播过程。

结果

2015年2月13日至2020年7月16日期间，共有84名患者被纳入研究并随机分配到[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate组（n=41）或舒尼替尼组（n=43；图1）。所有84名患者均纳入主要疗效分析。中位年龄为62.2岁（IQR 52.7–69.7岁），44名（52%）为女性，40名（48%）为男性。两组患者的肿瘤特征和同时使用的生长抑素类似物分布均衡（表1）。截至2024年4月10日的数据截止日期，中位随访时间为72.5个月。

讨论

据我们所知，OCLURANDOM是首个仅随机分配晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的PRRT试验。我们认为OCLURANDOM具有实践意义，因为它提供了关于[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate在快速进展的、经预处理的晚期胰腺神经内分泌肿瘤中的抗癌效果的最高水平证据，并评估了急性及晚期不良事件，有助于确定[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate在治疗方案中的位置。

利益冲突声明

EB从诺华（Novartis）和HRA-PHARMA获得资助；从诺华获得咨询费用；从HRA-PHARMA（资助和酬金）、诺华（资助和酬金）和Enterome（差旅费用）获得支持；担任Ipsen、诺华、Advanced Accelerator Applications（AAA）和辉瑞的董事会或顾问委员会成员；曾担任法国ENDOCAN网络的负责人和协调人；并收到部分由[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate资助的药物。AD从Ipsen获得酬金。DS从Ipsen获得咨询费用。

致谢

OCLURANDOM试验完全由法国卫生部通过国家癌症研究所（PHRC-K12–202）资助。AAA-Novartis部分提供了实验药物[¹⁷⁷Lu]Lu-dota-tate。我们感谢Gustave Roussy医院的研究团队（D Vuillier、T Motreff、Géraldine Martineau、Souad Cosse、Salim Laghouati、Christine Larue和Camille Dumont）；以及前法国核医学协会主席Jean Pierre Vuilliez的支持。