阿格拉替马基因贝萨德诺韦克（CAN-2409）联合放疗治疗局限性前列腺癌：一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验

《The Lancet Oncology》：Aglatimagene besadenovec (CAN-2409) with radiotherapy for patients with localised prostate cancer: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial

　　

中文摘要翻译
背景：约30%接受根治性放疗的局限性前列腺癌男性患者会出现疾病复发，伴随疾病进展相关症状和挽救治疗的显著毒性。既往关于阿格拉替马基因贝萨德诺韦克（CAN-2409，以下简称阿格拉替马基因）的研究显示，其与放疗协同作用，并在前列腺癌患者中表现出免疫介导的细胞毒性。研究人员旨在评估在标准治疗方案外照射放疗（EBRT）基础上加用阿格拉替马基因联合前药（伐昔洛韦）是否能改善该人群的无病生存期。
方法：研究人员在美国和波多黎各的51个医疗中心（26个社区中心和25个机构或军事中心）开展了一项针对中高危前列腺癌患者的3期、随机、双盲、安慰剂对照试验。年龄至少18岁、计划接受EBRT且东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-2的患者符合入组条件。患者通过中央区组随机化（2:1）分配，分别接受三次前列腺内注射阿格拉替马基因（5×10¹¹病毒颗粒）联合伐昔洛韦或安慰剂联合伐昔洛韦，随机化按风险类别和雄激素剥夺治疗（ADT）使用情况进行分层。患者接受标准EBRT（78 Gy，分2 Gy/次）或低分割EBRT（60 Gy，分3 Gy/次；或70 Gy，分2.5 Gy/次），并可选配ADT。主要终点是无病生存期（DFS），定义为从随机化至前列腺癌复发或死亡的时间（在意向治疗人群[ITT]中）。安全性评估在所有接受至少一次注射的个体中进行。该试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT01436968），长期随访正在进行中。
结果：在2012年2月21日至2021年9月9日期间，745名男性（591名[79%]白人，121名[16%]黑人）被随机分配接受阿格拉替马基因联合伐昔洛韦（n=496）或安慰剂联合伐昔洛韦（n=249）。中位随访50.3个月（IQR 35.2–63.3）后，阿格拉替马基因联合伐昔洛韦组的中位无病生存期未达到（95% CI 121.78至未达到），而安慰剂联合伐昔洛韦组为86.1个月（IQR 29.7–143.0）（风险比[HR] 0.70，95% CI 0.52–0.94；p=0.016）。治疗期间出现的不良事件（TEAE）中，≥3级事件在阿格拉替马基因组的479名患者中有40名（8%），在安慰剂组的232名患者中有17名（7%）。最常见的≥3级TEAE是急性肾损伤，阿格拉替马基因组（479名患者中9名[2%]）和安慰剂组（232名患者中4名[2%]）均有发生。严重不良事件（SAE）在阿格拉替马基因组的479名患者中有28名（6%），在安慰剂组的232名患者中有17名（7%）。治疗相关的SAE在阿格拉替马基因组中有8名（2%）（4例急性肾损伤、2例发热、1例流感样症状和1例尿潴留），在安慰剂组中有5名（2%）（4例急性肾损伤、1例肌酐升高和1例皮疹；1名患者报告了两项SAE）。未报告治疗相关死亡。
解释：在局限性前列腺癌的标准放疗基础上加用阿格拉替马基因联合伐昔洛韦，与安慰剂联合伐昔洛韦相比，可带来更长的无病生存期，且未增加临床显著毒性，提供了有意义的获益。
资助：Candel Therapeutics 和美国国立卫生研究院（US National Institutes of Health）。

论文解读文章

**研究背景**
局限性前列腺癌（localised prostate cancer）是全球性健康问题，2020年新发病例约140万例。对于中高危局限性前列腺癌患者，标准根治性治疗包括根治性前列腺切除术或放疗，必要时联合雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）。治疗目标是预防癌症复发，同时尽量减少治疗相关副作用。然而，约30%接受根治性放疗的患者会出现疾病复发，常导致焦虑、疾病进展，并需要接受具有显著副作用的挽救治疗。既往研究显示，放疗后至少2年出现的局部复发与长期随访后远处转移风险和前列腺癌相关死亡率显著增加相关。因此，迫切需要新的治疗策略来降低复发率并改善患者预后。

**研究目的与内容**
阿格拉替马基因贝萨德诺韦克（aglatimagene besadenovec, CAN-2409）是一种复制缺陷型腺病毒载体，携带单纯疱疹病毒胸苷激酶基因（herpes simplex virus thymidine kinase gene, HSV-tk）。当注射入前列腺并与前药（如伐昔洛韦）联合使用时，HSV-tk将前药磷酸化为细胞毒性核苷酸类似物，破坏增殖或DNA修复细胞的DNA复制，诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活抗肿瘤免疫（主要由CD8⁺ T细胞介导）。前期1b期和2a期临床试验已显示CAN-2409联合放疗在前列腺癌中的抗肿瘤活性和安全性。本研究是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估在标准外照射放疗（external beam radiation therapy, EBRT）基础上加用CAN-2409联合伐昔洛韦是否能显著改善中高危局限性前列腺癌患者的无病生存期（disease-free survival, DFS），且不增加临床显著毒性。

**主要关键技术方法**
本研究采用3期、随机、双盲、安慰剂对照设计，在美国和波多黎各的51个医疗中心（26个社区中心和25个机构或军事中心）开展。患者按2:1比例通过中央区组随机化分配至CAN-2409联合伐昔洛韦组或安慰剂联合伐昔洛韦组，随机化按美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）风险类别和ADT使用进行分层。所有患者接受标准EBRT（78 Gy/39次）或低分割EBRT（60 Gy/20次或70 Gy/28次），并可选择短程ADT（4-6个月）。主要终点为意向治疗（intent-to-treat, ITT）人群的无病生存期（DFS），定义为从随机化至局部（包括活检阳性）或区域失败、远处转移或全因死亡的时间。安全性评估在至少接受一次注射的患者中进行。

**研究结果**
**主要终点：无病生存期**
在ITT人群中，CAN-2409联合伐昔洛韦组的中位无病生存期未达到（95% CI 121.78至未达到），而安慰剂组为86.1个月（IQR 29.7–143.0）（分层HR 0.70，95% CI 0.52–0.94；分层log-rank p=0.016）。DFS事件在CAN-2409组496例患者中发生113例（23%），安慰剂组249例中发生76例（31%）。敏感性分析和补充估计量确认了主要估计量的稳健性。

**次要终点：前列腺癌特异性无病生存期**
CAN-2409组的前列腺癌特异性无病生存期优于安慰剂组（分层HR 0.62，95% CI 0.44–0.87；p=0.0046）。前列腺癌特异性DFS事件在CAN-2409组发生82例（17%），安慰剂组发生62例（25%）。

**PSA最低点**
CAN-2409组达到PSA最低点≤0.2 ng/mL的患者比例为333例（67%），而安慰剂组为146例（59%）（p=0.016）。

**病理完全缓解（事后分析）**
在2年（22-26个月）可评估活检中，经中央盲法评估，CAN-2409组209例患者中有167例（80%）活检阴性，安慰剂组98例中有62例（63%）（χ²检验p=0.0018），表明CAN-2409提高了病理完全缓解率。

**安全性**
总共有711例患者接受了至少一次注射，其中CAN-2409组479例，安慰剂组232例。总体上，626例（88%）患者出现治疗期间不良事件（TEAE），多数（569例，80%）为1-2级。≥3级TEAE在CAN-2409组发生40例（8%），安慰剂组17例（7%）。最常见的≥3级TEAE为急性肾损伤，两组各占2%。严重不良事件（SAE）在CAN-2409组发生28例（6%），安慰剂组17例（7%）。治疗相关SAE分别为8例（2%）和5例（2%）。未报告治疗相关死亡。治疗组之间放疗相关毒性（如肾脏、泌尿、胃肠道和生殖系统TEAE）发生率相似。患者报告的生活质量（QOL）在两组间2年内无显著差异。

**讨论与结论**
本研究显示，在标准放疗基础上加用CAN-2409联合伐昔洛韦可显著延长局限性前列腺癌患者的无病生存期，且未增加临床显著毒性。这一获益在次要终点（前列腺癌特异性无病生存期、PSA最低点）和组织学终点（2年活检阴性率）中得到支持。研究结论为：阿格拉替马基因联合伐昔洛韦与标准放疗相比，能延长局限性前列腺癌患者的无病生存期，且未增加临床显著毒性。该结果支持中高危局限性前列腺癌治疗模式的潜在转变，有望减少癌症相关焦虑、避免挽救治疗及改善长期肿瘤学结局。研究的局限性包括中位随访期（50.3个月）不足以评估无转移生存期和总生存期，且大多数高危患者未接受长期ADT，但此前数据已证实局部复发与长期预后相关。总体而言，这是过去20余年来首个在局限性前列腺癌中达到主要和次要终点的多中心随机3期试验。