《The Lancet Regional Health - Europe》：Dose Reduction of IL17 and IL23 Inhibitors in Psoriasis (BeNeBio study): An International, Pragmatic, Multicentre, Randomised, Controlled, Non-Inferiority Trial
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背景：白细胞介素（IL）17和IL23抑制剂（i）用于银屑病高度有效，但并非所有患者都需要注册剂量。剂量减少（DR）可能有助于避免不必要的药物暴露并降低医疗支出。本研究的目的是评估通过逐步延长注射间隔的DR策略，在疾病活动度稳定的银屑病患者中是否有效且安全。
背景：白细胞介素（IL）17和IL23抑制剂（i）用于银屑病高度有效，但并非所有患者都需要注册剂量。剂量减少（DR）可能有助于避免不必要的药物暴露并降低医疗支出。本研究的目的是评估通过逐步延长注射间隔的DR策略，在疾病活动度稳定的银屑病患者中是否有效且安全。
方法：这项实用性、开放标签、对照、非劣效性随机临床试验在荷兰和比利时的19家（非）学术医院中进行。研究人员通过区组随机化（随机分配序列，按生物制剂分层）将患者按2:1的比例随机分配至逐步DR组或常规治疗（UC）组。符合条件的患者为使用注册剂量的IL17i（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、比美吉珠单抗、布罗达单抗）或IL23i（古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗、替拉珠单抗）且疾病活动度稳定的患者。在DR组中，如果疾病活动度允许，注射间隔逐步延长至原始剂量的67.0%和50.0%。主要目的是评估该DR策略与UC相比，在18个月后持续性 flares（银屑病面积和严重程度指数（PASI）>5且持续≥3个月）的发生比例方面的非劣效性，非劣效性界值为15.0%。研究人员采用意向性治疗（ITT）和符合方案（PP）分析，并对缺失数据进行插补。ClinicalTrials.gov标识符NCT04340076；状态：已关闭。
结果：在2020年6月30日至2023年9月14日期间，共纳入244名患者（平均年龄51±15岁；67.0%男性；DR组N=164，UC组N=80）。18个月后，持续性 flares的发生比例差异（ITT分析中DR组为4.0%，UC组为1.6%）为2.4%（95%CI ?2.0%至6.8%），表明DR的非劣效性。未报告与DR相关的严重不良事件/死亡。
解读：对于疾病控制良好的银屑病患者，以疾病活动度为指导、逐步延长IL17i和IL23i注射间隔的策略是一种有效且安全的方法，可减少对这些昂贵药物的不必要暴露。
资金：ZonMw（荷兰健康研究与发展组织）、KCE Trials（比利时医疗保健知识中心）。
论文解读文章
**研究背景与存在问题**
银屑病是一种免疫介导的炎症性疾病，涉及皮肤、指甲和关节，生物制剂极大地扩展了中重度银屑病的治疗手段。新一代生物制剂，包括白细胞介素（IL）17抑制剂（i）和IL23抑制剂（i），疗效显著，但长期使用这些昂贵的药物可能导致不必要的药物暴露，并给医疗系统带来沉重的经济负担。既往研究已证实，对于使用肿瘤坏死因子α抑制剂（i）和IL12/23抑制剂（如阿达木单抗、依那西普、乌司奴单抗）的银屑病患者，通过逐步延长注射间隔进行剂量减少（DR）是有效且安全的。然而，关于IL17i和IL23i的DR证据有限，多为病例报告或小型队列研究，缺乏随机对照试验提供清晰的逐步DR策略的科学证据。因此，研究人员开展了这项国际、实用性、多中心、随机、对照、非劣效性试验（BeNeBio研究），旨在评估在疾病活动度稳定的银屑病患者中，通过疾病活动度指导的逐步间隔延长进行DR，是否不劣于常规治疗（UC）在持续性疾病 flares 方面的发生率。该论文发表于《The Lancet Regional Health - Europe》。
**主要关键技术方法**
研究人员在荷兰和比利时的19家（非）学术医院招募患者，纳入标准为使用注册剂量IL17i（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、比美吉珠单抗、布罗达单抗）或IL23i（古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗、替拉珠单抗）至少6个月、疾病活动度稳定（银屑病面积和严重程度指数（PASI）≤5且皮肤病生活质量指数（DLQI）≤5）的患者。采用区组随机化按生物制剂分层，以2:1的比例分配至DR组或UC组。DR策略为逐步延长注射间隔至原始剂量的67.0%和50.0%，若疾病活动度（PASI>5和/或DLQI>10）超出标准则恢复有效剂量。主要结局为18个月后持续性 flare（PASI>5持续≥3个月）的发生比例，非劣效性界值为15.0%。采用意向性治疗（ITT）和符合方案（PP）分析，对缺失数据进行多重插补（MI）和末次观测值结转（LOCF）。
**研究结果**
**患者特征与随访**
2020年6月30日至2023年9月14日，共纳入244名患者（平均年龄51±15岁；67.0%男性；DR组N=164，UC组N=80）。基线时47.0%使用IL17i，53.0%使用IL23i。两组基线特征可比，中位PASI为0.0，中位DLQI为0.0。18个月随访期间，14名患者失访，15名患者发生方案偏离。
**主要结局：非劣效性**
在ITT_MI（多重插补）分析中，DR组和UC组在18个月时持续性 flares的发生比例分别为4.0%和1.6%，校正分层因素后的差异为2.4%（95%CI ?2.0%至6.8%），低于非劣效性界值15.0%，表明DR不劣于UC。ITT_LOCF分析（差异1.2%，95%CI ?3.3%至5.6%）和两种PP分析均支持非劣效性结论。
**次要结局：DR成功率与疾病活动度**
在DR组中，12个月时76.2%的患者成功实现DR（维持PASI≤5），18个月时为73.2%。其中，IL23i使用者的DR成功率（83.9%）高于IL17i使用者（61.0%）。两组平均PASI和DLQI评分在整个18个月随访期间均保持较低水平，仅在ITT_LOCF分析中第9个月时DR组平均PASI显著高于UC组0.4分（p=0.028），但临床意义不大，且后续时间点无显著差异。ANCOVA分析显示第12和18个月时两组PASI和DLQI无显著差异。
**安全性与不良事件**
DR组共报告11例严重不良事件（SAE），UC组报告4例SAE，均未被认为与DR相关。两组SAE总发生率无显著差异（率比1.3，95%CI 0.4–4.1）。DR组有4例新发银屑病关节炎（PsA），UC组无新发病例，但两组差异无统计学意义。其他不良事件发生率两组相似。
**讨论与结论**
本研究是首个针对所有注册IL17i和IL23i的DR策略进行非劣效性评估的随机对照实用性试验。结果显示，对于疾病活动度低或缺失、生活质量良好的银屑病患者，通过逐步延长注射间隔进行DR不劣于UC，且73.2%的患者在18个月时成功维持DR。较短疾病 flares在DR组中更常见（15.9% vs 6.3%），但这些短暂 flares通常不导致高PASI评分，且通过及时重新升级剂量可恢复控制，与既往DR研究一致。未发现与DR相关的严重不良事件，但新发PsA的发生需在长期随访中进一步评估。本研究的实用性设计增强了外部有效性，模拟真实临床实践。尽管存在缺失数据和非盲法局限性，但多种分析方法均一致证实非劣效性，增强了结果的稳健性。
**研究结论部分翻译**
总之，这项首次多中心、随机、对照、实用性试验，针对疾病活动度低或缺失且生活质量良好的银屑病患者，通过逐步延长注射间隔减少IL17i和IL23i的剂量，结果表明剂量减少不劣于常规治疗。在18个月时，相当比例（约73.0%）的患者实现了成功且持续的剂量减少。这些结果支持在真实临床实践中进一步实施所研究生物制剂的剂量减少策略，并突显了银屑病管理中个体化治疗方法的潜力。
