斯奈德-罗宾逊综合征（Snyder Robinson syndrome）淋巴母细胞中的代谢异常可以通过苯丁酸（phenylbutyrate）治疗得到改善

《Molecular Genetics and Metabolism》：Metabolic alterations in Snyder Robinson syndrome lymphoblasts are ameliorated by phenylbutyrate treatment

【字体：大中小】 时间：2026年06月03日 来源：Molecular Genetics and Metabolism 3.5

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美国伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学神经病学系

摘要

Snyder-Robinson综合征（SRS）是一种X连锁多胺代谢障碍，由精胺合成酶（SMS）基因的致病性变异引起，导致精胺合成受阻、精胺积累以及广泛的细胞功能障碍。尽管线粒体损伤已被认为与SRS有关，但SMS缺乏对细胞能量代谢的影响尚未得到系统研究。在本研究中，我们使用Biolog Phenotype Mammalian Microarrays对29个患者来源的淋巴母细胞系进行了高通量代谢分析。SRS细胞表现出广泛的代谢重编程，包括半乳糖利用减少，以及D-果糖、麦芽糖、麦芽三糖和α-酮戊二酸代谢的代偿性增加。它们对离子扰动的代谢反应减弱，对胰岛素和胰高血糖素的敏感性降低，表明线粒体底物选择和信号依赖性代谢调节均存在缺陷。苯丁酸（PBA）治疗可部分恢复代谢灵活性，并使多个受损的营养途径恢复正常。这些发现强调了全身能量代谢失调是SRS的标志性特征，支持PBA作为纠正该疾病生物能量缺陷的有希望的治疗候选药物。

引言

Snyder–Robinson综合征（SRS）由Snyder和Robinson于1969年首次描述，是一种罕见的X连锁智力发育障碍，其特征包括一系列临床表现，如早发性骨质疏松、驼背侧弯、肌张力低下、消瘦体型以及独特的颅面畸形，如面部不对称、巨颅症、上唇薄和中部面部发育不良[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]。一些SRS患者会出现不同程度的癫痫发作，通常在儿童早期出现[4]、[7]、[8]、[12]、[13]、[14]。

SRS是由精胺合成酶（SMS）基因的半合子低表达突变引起的[3]、[4]、[6]、[12]、[13]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]，该基因编码多胺生物合成中的关键酶，负责将脱羧的S-腺苷甲硫氨酸的氨基丙基转移到精胺上以生成精胺[3]。精胺和精胺是多种组织中最丰富的多胺——尽管不同细胞类型中的多胺浓度差异很大——它们通过与蛋白质、DNA和RNA结合对许多基本细胞活动至关重要[23]。精胺和精胺的代谢还通过调节底物乙酰辅酶A（acetyl-CoA）及其副产物（活性氧ROS和醛类）的稳态来调控细胞活动[24]、[25]。SMS突变会降低精胺合成酶活性，导致精胺水平下降和精胺积累，从而破坏细胞内多胺稳态，引起广泛的代谢和细胞功能障碍[18]、[19]、[20]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]。具体而言，精胺积累会加速精胺代谢，消耗更多乙酰辅酶A并产生更多ROS和醛类[18]、[30]。乙酰辅酶A池的减少会损害蛋白质乙酰化，包括组蛋白乙酰化，而组蛋白乙酰化广泛调节基因表达[30]。高水平的ROS和醛类会损伤细胞膜结构，如线粒体和溶酶体[18]、[30]。

尽管已经描述了多胺代谢途径紊乱的一些分子效应，但SMS突变与SRS表型之间的关联仍不明确。考虑到SMS突变可能引起的表观遗传和下游蛋白质变化，我们采用功能性体外方法评估了SRS患者的血液来源细胞的代谢改变，旨在更好地理解这种疾病的发病机制，确定潜在的治疗靶点，并最终评估候选药物的效果。我们之前的研究表明SRS患者细胞的糖代谢发生改变，这可能是由于线粒体活性失调所致[18]。我们还发现苯丁酸（PBA）能破坏精胺/精胺乙酰化酶1（SAT1），这是精胺代谢的限速酶，并在SRS果蝇模型和患者细胞中部分恢复线粒体功能[30]。本研究扩展并整合了我们的先前研究，增加了更多患者来源的淋巴母细胞系，并系统地研究了PBA和其他代谢调节因子对SRS患者碳源利用的影响。

章节摘录

患者参与者和细胞系

我们使用Biolog Phenotype Mammalian Microarray（PM-M）技术分析了29名SRS男性患者和50名对照组（26名女性和24名男性）的淋巴母细胞系。样本采集于Greenwood遗传中心，SRS的诊断基于临床和功能参数，如先前研究所述[3]、[21]、[22]、[33]。所有实验的样本采集和处理均符合Greenwood遗传中心的政策

SRS队列的遗传特征

SRS是一种极其罕见的X连锁隐性遗传病，仅影响男性，迄今为止文献或遗传数据库中报道的病例约100例[35]。患者年龄从婴儿期到成年不等，疾病通常在婴儿期或儿童早期发病，表现为发育迟缓、肌张力低下或生长异常。历史上，诊断常常延迟到儿童晚期或青春期；然而，随着下一代测序技术的应用

讨论与结论

本研究包含了迄今为止规模最大的SRS患者队列，提供了最全面的SRS代谢特征分析，揭示了营养利用、离子调节和激素反应性的显著改变，反映了细胞生物能量的根本缺陷。通过整合具有多种SMS变异的患者来源细胞系，我们发现除了多胺失衡外，SRS患者的细胞还表现出

Xianzun Tao：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、研究设计、数据分析、概念构思。Bridgette Allen：验证、方法学设计、研究实施。Ethan Wilson：验证、方法学设计、研究实施。Jillian Spencer：研究实施。Joy Norris：研究实施。Elizabeth Van Sickle：撰写 – 审稿与编辑。Jennifer Benjock：研究实施。Zoe Vickery：研究实施。Chin-Fu Chen：数据分析。Cindy Skinner：

资助

美国国立卫生研究院的支持[资助编号：RF1NS109640]

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引言

章节摘录

患者参与者和细胞系

SRS队列的遗传特征

讨论与结论

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