胰高血糖素样肽-1受体激动剂PEG-Loxe对糖尿病性骨质疏松症的影响：一项机制研究

《Molecular Metabolism》：Effects of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist PEG-Loxe on diabetic osteoporosis: a mechanistic study

　　

张丽芝|胡静静|黄春晓|高晓丽|庞东月|段连

上海交通大学医学院附属上海总医院嘉定分院内分泌科，中国上海市黄家花园路800号，201803

摘要

背景

糖尿病性骨质疏松症的特点是骨重塑紊乱，表现为骨形成受损和破骨细胞活性过度。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）具有降糖作用，但它们对骨代谢的影响尚不清楚。本研究探讨了聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxe）这种GLP-1RA类降糖药物的骨保护潜力。

方法

体外实验使用了MC3T3-E1成骨细胞和RANKL刺激的RAW264.7破骨细胞，两者均接受了100 nM PEG-Loxe处理。评估了骨形成标志物（ALP、Col-1和Runx2）以及破骨细胞的分化情况，并通过HMGB-1的过表达来验证相关信号通路的作用。体内实验中，使用ApoE^-/-型2型糖尿病小鼠进行PEG-Loxe处理，检测了血清标志物（CTX、HMGB-1、TNF-α和IL-1β），并进行了微CT和组织形态学分析。在临床研究中，也分析了血清标志物和骨密度（BMD）。

结果

PEG-Loxe具有双重调节作用：它可以显著促进成骨细胞分化（ALP、Col-1和Runx2活性增加，p<0.001），并通过抑制HMGB-1/RAGE/TLR4/NF-κB通路来抑制破骨细胞生成（p<0.001）。在ApoE^-/-小鼠中，PEG-Loxe增加了成骨细胞数量并减少了破骨细胞数量。RAGE、HMGB-1、TNF-α和IL-1β的水平均有所下降（p<0.05；p<0.01；p<0.01；p<0.01）。对小鼠股骨的3D微CT扫描显示，PEG-Loxe能够增加骨组织密度并降低骨孔隙率。临床研究中，PEG-Loxe组的CTX、HMGB-1、TNF-α和IL-1β水平显著低于非PEG-Loxe组（p<0.05），但两组之间的骨密度没有显著差异。

结论

PEG-Loxe通过调节HMGB-1信号通路，同时促进骨形成和抑制破骨细胞生成，从而在2型糖尿病中发挥全面的骨保护作用。它能显著改善骨转换状态并降低骨吸收水平，具有潜在的骨保护效果。