高血糖进展过程中小鼠胰岛重塑的时空单细胞转录动态

《Molecular Metabolism》：Temporal Single-Cell Transcriptional Dynamics of Murine Pancreatic Islet Remodeling During Hyperglycaemia Progression

Simran Singh | Musale Krushna Pavan | Luiz F. Barella | Jayesh Telang | Ajita Shree | Shruti Agarwal | Ayush Goel | Saahiba Thaleshwari | Jürgen Wess | Hamim Zafar | Sai Prasad Pydi

分子代谢与细胞信号传导实验室，印度理工学院坎普尔分校生物科学与生物工程系，UP 208016，印度

摘要

在肥胖引起的胰岛素抵抗过程中，胰岛细胞会发生协调性的重塑。然而，内分泌细胞与非内分泌细胞之间的纵向变化仍大部分未被探索。我们利用纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞ATAC测序（scATAC-seq）技术，对喂食高脂饮食（HFD）8周、16周和24周的C57BL/6小鼠的胰岛进行了研究，并设置了年龄匹配的正常饮食（RC）对照组。我们绘制了胰岛细胞组成和转录状态的动态变化图谱。轨迹分析表明，在高脂饮食条件下，β细胞分化为适应性和炎症性两种类型。胰岛素抵抗的进展导致α细胞萎缩和转录重塑，表现为与细胞内运输和氧化应激相关的基因上调，同时出现了一种多激素分泌的α细胞亚群。同样，我们发现δ细胞亚群在营养压力下表现出类似β细胞的转录特征和多激素分泌特性，这表明δ细胞具有适应性可塑性，可能在胰岛素抵抗过程中部分补偿β细胞的损失。

胰岛微环境中促炎性M1巨噬细胞显著增多，在高脂饮食16周时达到稳定状态，表明该微环境已达到饱和。细胞间通信分析显示，在高脂饮食条件下，内分泌细胞内部以及内分泌细胞与非内分泌细胞之间的关键信号通路受到破坏。值得注意的是，β细胞与M1巨噬细胞之间的CCL27a–趋化因子受体信号通路在高脂饮食的胰岛中显著减弱，这可能是由于特定β细胞亚群中Ccl27a表达减少和染色质可及性降低所致。我们使用暴露于类似高脂饮食条件的INS-1细胞进一步验证了这一现象。与人类胰岛的scRNA测序结果进行比较分析后，确认了这些变化的一致性。此外，CCL27基因位点的遗传变异与人类2型糖尿病（T2D）风险和HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）升高有关，从而建立了β细胞应激与全身炎症之间的新关联。这一研究资源为理解胰岛功能障碍提供了层次化的框架，并确定了2型糖尿病的潜在治疗靶点。