《Nature Medicine》：SEZ6-targeting antibody?drug conjugate ABBV-706 in advanced small cell lung cancer and solid tumors: a phase 1 trial
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癫痫发作相关同源物6（SEZ6）在小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌肿瘤中表达。在一项开放标签、1期试验中，研究人员评估了靶向SEZ6的抗体与拓扑异构酶I抑制剂（Top1i）连接的抗体偶联药物（ADC）ABBV-706，每3周静脉给药一次，共纳入288例晚期实
癫痫发作相关同源物6（SEZ6）在小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌肿瘤中表达。在一项开放标签、1期试验中，研究人员评估了靶向SEZ6的抗体与拓扑异构酶I抑制剂（Top1i）连接的抗体偶联药物（ADC）ABBV-706，每3周静脉给药一次，共纳入288例晚期实体瘤患者，其中240例接受单药治疗，包括124例复发/难治性（R/R）SCLC。剂量递增（第1部分，晚期实体瘤）、剂量优化和扩展（第2部分，仅R/R SCLC）以及剂量扩展（第4部分，中枢神经系统肿瘤和高级别神经内分泌肿瘤）的主要目标是评估ABBV-706单药治疗的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、免疫原性和抗肿瘤活性，并从第1和第2部分确定R/R SCLC中ABBV-706的推荐2期剂量（RP2D）。在单药队列（N=240）中，任何级别最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是贫血（61%）和疲劳（38%）。3级或以上TRAE发生在61%的患者中，且与剂量相关（1.8 mg kg?1时为39%，2.5 mg kg?1时为70%）。在R/R SCLC单药队列（n=124）中，任何级别和3级或以上的TRAE发生率分别为93%和61%。ABBV-706在R/R SCLC患者中显示出良好的初步疗效，客观缓解率（ORR）为52%（65/124）。在剂量优化和扩展第2部分的R/R SCLC单药治疗中，1.8 mg kg?1和2.5 mg kg?1剂量的ORR相似（分别为56%（23/41）和59%（23/39）），1.8 mg kg?1剂量的缓解持续时间最长，大多数患者实现了快速且持久的肿瘤缩小。尽管是探索性的，长期疗效指标是确定RP2D的重要考虑因素，在R/R SCLC单药治疗中，1.8 mg kg?1剂量的总生存期（OS）最高，中位OS为12.4个月。基于现有数据的整体情况，包括但不限于安全性、初步疗效指标和PK，确认1.8 mg kg?1每3周一次是R/R SCLC患者的最佳RP2D。ClinicalTrials.gov注册号：NCT05599984。
研究背景
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的11%，是一种侵袭性神经内分泌癌，以快速增殖和早期转移扩散为特征。大多数患者（69%）确诊时已处于广泛期，虽然多数患者初始对化疗（联合或不联合免疫治疗）有反应，但一线治疗后复发常见，近50%患者在6个月内疾病进展，仅约10%患者在2年后无病生存。广泛期SCLC患者的5年总生存率仅为约12%。IMpower133和CASPIAN试验显示，在铂类-依托泊苷化疗基础上加用免疫检查点抑制剂，中位总生存期仅分别提高到12.3个月和13.0个月，且仅有约15-23%的治疗应答者在12个月时仍维持应答，获益持久性有限。这凸显了针对广泛期SCLC患者开发疗效和耐受性更优的新型疗法的未满足需求。SEZ6是一种I型跨膜蛋白和神经元谱系标志物，虽其在肿瘤发生中的作用尚未完全阐明，但转录组和免疫组化分析表明，SEZ6在SCLC和高等级神经内分泌癌中选择性高表达，而在非神经内分泌恶性肿瘤和正常成人组织中表达极低。第一代靶向SEZ6的抗体偶联药物（ADC）ABBV-011已在R/R SCLC患者中显示出初步临床活性，支持了SEZ6在该患者群体中的治疗可操作性。ABBV-706是同类首创的ADC，由强效拓扑异构酶I抑制剂（Top1i）通过稳定连接子连接到靶向SEZ6的单克隆抗体上，药物抗体比（DAR）为6。一旦内化，连接子在肿瘤细胞的溶酶体环境中被切割，释放Top1i，诱导DNA损伤和凋亡。在临床前研究中，ABBV-706在SEZ6阳性SCLC患者来源的异种移植模型中显示出优于ABBV-011和标准护理化疗的活性。本研究旨在报告正在进行的首次人体1期试验的更新安全性、耐受性、药代动力学（PK）和免疫原性结果，以及ABBV-706单药治疗的R/R SCLC患者的疗效和探索性生物标志物结果，重点在于随机剂量优化队列中的患者。
技术方法
本研究是一项首次人体、开放标签的1期试验，评估ABBV-706在晚期实体瘤成人患者中的安全性、耐受性、PK、免疫原性和抗肿瘤活性。研究分为多个部分：第1部分为晚期实体瘤患者的剂量递增队列；第2a部分为既往接受过铂类化疗免疫治疗后的SCLC患者的剂量优化，设两个剂量水平（1.8 mg kg?1和2.5 mg kg?1）；第2c部分为中国R/R SCLC患者的安全性导入和扩展；第3部分为与程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂budigalimab或铂类化疗联合的队列（本文未报告）；第4部分为高级别神经内分泌肿瘤/癌（NET/NEC）患者的剂量扩展。主要目标包括评估ABBV-706单药治疗的安全性、耐受性、PK、免疫原性和抗肿瘤活性，并确定R/R SCLC中的推荐2期剂量（RP2D）。探索性目标包括生物标志物分析。患者每3周静脉输注一次ABBV-706，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。疗效评估采用RECIST 1.1标准，由研究者评估客观缓解率（ORR），独立中心审查也用于第2部分。安全性评估采用不良事件通用术语标准5.0版。PK分析采用非房室模型方法。SEZ6表达通过免疫组化（IHC）检测，并计算细胞膜H评分。循环肿瘤DNA（ctDNA）变化通过Guardant Infinity平台测量。统计分析主要为描述性，未进行正式假设检验，ORR的95%置信区间（CI）采用Clopper-Pearson精确法计算，生存期分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验。
研究结果
研究设计和患者
截至2025年9月27日数据截止，共纳入288例实体瘤患者，其中240例接受单药治疗（第1、2a、2c和4部分），作为安全性和PK分析人群。在这240例患者中，124例为R/R SCLC患者，其中80例来自随机剂量优化第2a部分（1.8 mg kg?1队列n=41，2.5 mg kg?1队列n=39）。RP2D基于第1和第2部分的综合安全性和有效性数据确定，重点在于第2a部分随机队列的疗效。基线特征方面，所有R/R SCLC队列中位年龄64岁，59%为男性，81%的东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）为1，34%有脑转移。1.8 mg kg?1和2.5 mg kg?1队列的中位既往治疗线数均为2线，分别有61%和44%的患者为铂耐药疾病（化疗间歇期CTFI <90天），27%和21%曾接受过Top1i治疗。
安全性
在单药治疗的安全性分析人群中，93%（222/240）的患者发生了至少一种治疗相关不良事件（TRAE），61%（147例）发生3级或以上事件，主要为血液学毒性。在剂量递增第1部分确定最大耐受剂量为3.0 mg kg?1。3级或以上TRAE的发生率呈剂量依赖性，从1.3 mg kg?1时的40%增加到3.5 mg kg?1时的100%。细胞减少是最常见的严重TRAE，且与剂量相关。治疗相关严重不良事件（SAE）发生在13%的患者中，最常见的是血小板计数减少、肺炎和发热性中性粒细胞减少。4%的患者发生经裁定的药物相关性间质性肺病（ILD）/肺炎，其中2%为3级或以上。导致停药的TRAE主要发生在6.7%的患者中，主要因肺炎和血小板计数减少。在R/R SCLC的1.8 mg kg?1和2.5 mg kg?1队列中，任何级别TRAE发生率分别为88%和97%，3级或以上TRAE发生率分别为54%和77%。1.8 mg kg?1组的相对剂量强度中位数为98.9%，高于2.5 mg kg?1组的85.3%。
临床PK和免疫原性
单药治疗后，在1.3-3.5 mg kg?1剂量范围内观察到线性剂量依赖性PK，无明显靶点介导的药物处置。首次给药后，ABBV-706偶联物、总抗体和游离Top1i载荷的末端消除半衰期分别约为7天和10天。第3周期与第1周期相比，暴露量累积有限（累积比<1.5倍）。ABBV-706偶联物和总抗体的暴露量相似，PK曲线基本重叠，表明连接子稳定。免疫原性潜力低，8.3%的患者在任何时间点检测出抗药物抗体（ADA）阳性，且ADA发生率似乎不影响ABBV-706偶联物的PK。
疗效
在所有可评估的R/R SCLC患者（n=124）中，研究者评估的ORR为52%，中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月，中位总生存期（OS）为11.3个月。在剂量优化第2a部分，1.8 mg kg?1队列（n=41）的ORR为56%，2.5 mg kg?1队列（n=39）的ORR为59%，两者相似。然而，1.8 mg kg?1队列的中位DOR更长（5.9个月 vs 4.9个月），中位PFS更长（6.4个月 vs 5.6个月），中位OS也更长（12.4个月 vs 11.9个月）。事后分析显示，在1.8 mg kg?1剂量下，Top1i初治患者的ORR为62%，而既往暴露于Top1i的患者为42%。值得注意的是，在二线（2L）治疗环境中接受1.8 mg kg?1治疗的患者（n=17），ORR高达82%，中位DOR为6.6个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为14.3个月。此外，无论患者是铂耐药还是铂难治性疾病，其ORR均与总体SCLC患者人群相似。
探索性生物标志物分析
SEZ6在SCLC患者中高度普遍表达，在可获得组织样本的患者中，93%检测到SEZ6表达。中位细胞膜H评分为145。1.8 mg kg?1和2.5 mg kg?1队列之间的SEZ6表达分布相似。在两个剂量队列中，不同SEZ6表达水平均观察到客观缓解，且SEZ6表达水平与PFS和OS无相关性。ABBV-706治疗可导致循环肿瘤DNA（ctDNA）快速深度下降，早在第2周期第1天（C2D1）和第3周期第1天（C3D1）即可观察到，且应答者的ctDNA下降显著比非应答者更明显。
讨论与结论
本项关于ABBV-706单药治疗SEZ6表达的神经内分泌谱系恶性肿瘤的1期研究，确立了SEZ6作为SCLC的有效治疗靶点。尽管疗效数据是初步的，但在SCLC剂量递增的不同剂量水平以及剂量优化的两个评估剂量下，均观察到了持久的肿瘤客观缓解。1.8 mg kg?1和2.5 mg kg?1剂量均显示出相似的较高ORR。此外，既往仅接受过一种铂类一线治疗的患者（1.8 mg kg?1二线队列）的初步ORR达到82%，而既往接受过两种或更多全身化疗的患者为38%，这表明较早治疗线的患者可能从ABBV-706中获益，但这需要在未来的试验中得到证实。在未接触过拓扑替康或伊立替康等其他Top1i抑制剂的患者中，观察到高于60%的ORR，而既往暴露患者的ORR为42%，这提示既往接受过Top1i治疗的患者可能因作用机制相似而产生对载荷的固有耐药性。在既往铂类治疗后CTFI <90天（铂耐药）或CTFI <30天（铂难治）的患者亚群中，也观察到与总体SCLC队列相似的较高ORR。这些初步疗效结果非常令人鼓舞，因为历史上这类患者对目前批准的标准护理全身化疗（如拓扑替康、氨柔比星或卢比替丁）的反应率低于20%。此外，1.8 mg kg?1剂量在数值上显示出比2.5 mg kg?1剂量更高的DOR、PFS和OS，这是RP2D选择中的一个重要因素，并且对于仅接受过一种既往治疗的患者（即1.8 mg kg?1二线队列）可能带来更大的获益。
不良事件呈剂量依赖性，在选定的进一步优化评估剂量下是可管理的，主要不良事件与其他Top1i载荷ADC报道的相似。最常见的毒性是血液学（细胞减少）、胃肠道（恶心和呕吐）和疲劳。细胞减少的严重程度和分级呈剂量依赖性，可通过支持治疗管理，而胃肠道毒性通常为低级别且与剂量无关。在整个单药治疗队列（N=240）中，经裁定的肺炎/ILD发生率较低，但这导致了治疗相关死亡的最常见原因，240例患者中有2例肺炎导致的死亡被认为与治疗相关。虽然确定了3.0 mg kg?1为最大耐受剂量，但该剂量未在剂量优化或扩展队列中进行评估，因为在所评估的较高剂量水平下，大多数患者在后续周期中需要剂量中断和减少，导致剂量强度降低。在剂量优化中，如剂量递增一样，观察到不良事件呈剂量依赖性，与2.5 mg kg?1相比，1.8 mg kg?1的3级或以上不良事件、剂量中断和剂量减少频率更低，这也导致2.5 mg kg?1队列的相对剂量强度较低，可能影响两个剂量之间观察到的疗效差异。鉴于数据的整体性，总体获益-风险特征支持选择1.8 mg kg?1作为R/R SCLC中ABBV-706单药治疗的最佳RP2D。
研究人员对组织样本中SEZ6表达的回顾性分析证实了SEZ6在SCLC中的高普遍性，超过90%的患者样本表达一定程度的SEZ6。探索性分析还显示，与SCLC患者中其他已知生物标志物相比，SEZ6表达水平较高。在不同表达水平（包括低表达）均观察到缓解。基于此SCLC临床数据集的中位H评分，未观察到SEZ6表达与PFS和OS的相关性。未来将在随机对照研究中进一步分析，以确定SEZ6表达与临床缓解的相关性。最后，观察到ABBV-706治疗后循环肿瘤DNA（ctDNA）快速深度下降。其对DOR、PFS和OS等时间-事件结局的影响需要在更大规模的2/3期随机对照试验中证实，但本研究的初步数据支持在未来SCLC确证性试验中回顾性评估SEZ6表达，以进一步阐明生物标志物表达对疗效的影响。
本研究的优势包括稳健的随机剂量优化，允许对所测试剂量进行平衡比较以确定RP2D。此外，与其他研究不同，本试验未限制既往治疗线数，从而纳入了重度预处理人群，包括通常排除在其他1期试验之外的活动性脑转移患者，以及疾病为铂难治的患者。所有这些因素反映了我们数据的潜在优势和广泛的临床适用性。
作为一项1期研究，本研究存在局限性，包括非随机、开放标签，且未为评估疗效设定假设检验，因此效力不足。颅内缓解率是值得关注的，但未预先设定，可考虑用于未来发表。本研究的另一个局限性是缺乏对照的标准护理臂，这将在未来的ABBV-706 2/3期研究中解决。此外，虽然tarlatamab已成为既往治疗SCLC患者的新标准护理，但本研究中很少有患者既往暴露于tarlatamab，未来试验可探索增加这些患者的入组。
SCLC的治疗格局正在迅速演变。目前标准护理（包括拓扑替康、氨柔比星和卢比替丁）的反应率通常适中，R/R SCLC患者的DOR有限且OS结局较差。本研究中R/R SCLC的初步反应率在52%至82%之间，而既往报道的拓扑替康ORR为17-24%，卢比替丁为35%，氨柔比星为31%。此外，tarlatamab作为一种Delta样配体3双特异性T细胞衔接器，在铂类化疗后广泛期SCLC中获批，并成为优选的二线治疗，基于DeLLphi-301和DeLLphi-304研究数据，其ORR为35-40%，中位DOR为6.9-9.7个月，中位OS为13.6个月（风险比=0.60），中位PFS为4.2个月（风险比=0.72）。B7-H3靶向ADC也成为SCLC中另一个有前景的靶点，目前有几种药物正在开发中。然而，SCLC治疗仍存在巨大的未满足需求，像ABBV-706这样高效的药物有可能显著改善该病患者的预后。
总之，ABBV-706具有可控的安全性特征，并在重度预处理的R/R SCLC患者中显示出良好的初步疗效，大多数患者获得了持久的临床症状获益。剂量优化确认1.8 mg kg?1每3周一次是R/R SCLC患者的最佳单药治疗方案。我们的数据强烈支持在SCLC的注册试验中对ABBV-706进行进一步研究，这有可能对未来该疾病的治疗格局产生积极影响。一项评估ABBV-706联合阿特珠单抗作为标准护理一线依托泊苷（联合或不联合免疫治疗）替代方案的1线试验（NCT07155174）已经启动，并将为ABBV-706在SCLC治疗格局中的地位提供进一步见解。
