医院生物样本库背景下乳腺癌高危致病突变（Pathogenic Variant, PV）BRCA1、BRCA2及PALB2的机会性筛查（Opportunistic Screening）

《Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention》：Opportunistic Screening of High-Risk Breast Cancer Variants in Hospital Biobank Setting Open Access

　　

背景（Background）：生物样本库累积的遗传数据为通过机会性筛查（Opportunistic Screening）实现个性化医疗提供了新可能。本试点研究评估了从生物样本库样本中筛查易患遗传性乳腺和卵巢癌症（Hereditary Breast and Ovarian Cancer, HBOC）的BRCA1、BRCA2及PALB2基因致病突变（Pathogenic Variant, PV）的可行性与影响。 方法（Methods）：研究人员从FinnGen研究产生的基于芯片的分型（Array-based Genotyping）数据中筛查BRCA1、BRCA2和PALB2的PV，并返还至赫尔辛基生物样本库（Helsinki Biobank, HBB）。疑似携带变异的样本经测序验证，新发现结果披露给同意结果返还（Return of Results, RoR）的参与者。披露后开展调查以考察参与者接收及感知遗传结果的体验与看法。 结果（Results）：在被联系的103名供体中，71%（n＝73）同意接收HBOC风险结果。在约11,000名HBB供体的队列中，鉴定出73名BRCA1、BRCA2或PALB2的PV携带者，占筛查样本的0.6%。仅26%（n＝19）的PV此前已在医疗保健系统中被识别。在新识别的家族中，53%（17/32）符合美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）基因检測标准。生物样本库筛查结果返还促使89%（17/19）的新识别女性PV携带者改变临床管理，其中35%选择降低风险的手术（Risk-Reducing Surgery）。调查反馈表明参与者对RoR满意度高，且认为信息具个人效用。 结论（Conclusions）：返还可干预的（Actionable）生物样本库遗传发现具有明确临床获益，且获得供体支持。 意义（Impact）：结果表明FinnGen返还生物样本库样本产生的基于芯片分型数据可用于个性化疾病风险筛查及预防医学。

本文解读芬兰赫尔辛基生物样本库（Helsinki Biobank, HBB）联合FinnGen研究发表于《Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention》的试点研究，探讨从医院生物样本库存量芯片分型（Array-based Genotyping）数据中机会性筛查（Opportunistic Screening）BRCA1、BRCA2及PALB2基因致病突变（Pathogenic Variant, PV），并将可干预（Actionable）结果返还（Return of Results, RoR）给供体的可行性、接受度及临床影响。

研究背景与目的：

现行临床指南依据家族史或肿瘤史（如NCCN标准）筛选遗传性乳腺卵巢综合征（Hereditary Breast and Ovarian Cancer, HBOC）高危人群进行基因检测，导致大量无典型家族史的PV携带者漏诊。北欧《生物样本库法》允许将影响健康的重要发现告知供体，且绝大多数供体签署过结果返还知情同意。已有"基因型优先（Genotype-first）"策略被提出用于识别临床显著变异，但缺乏基于大规模生物样本库芯片数据筛查特定HBOC高危PV并系统返还结果的实证。本研究旨在验证基于芯片数据的罕见PV初筛适用性、生物样本库供体接收遗传结果的意愿，以及机会性筛查与RoR对临床管理的改变。

主要技术方法：

研究人员选取HBB纳入FinnGen项目经Thermo Fisher Axiom定制芯片分型的11,622例供体子队列（DF2数据冻结版），筛查52个芬兰人群中已知的BRCA1（33个）、BRCA2（18个）复发PV及PALB2创始突变c.1592del。芯片阳性且既往电子健康记录（Electronic Health Record, EHR）未见该PV者，取留存DNA行下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）验证（含16个癌症相关基因Panel）。确认PV且供体签研究专项知情后，非携带者邮寄阴性结果，PV携带者由遗传咨询师电话告知并转诊至临床遗传学科行确诊检测与咨询。部分供体填答结果披露即刻及6个月后的Likert量表问卷。临床随访通过EHR提取ICD-10编码及NCCN标准再评估。

研究结果：

Identification and validation of pathogenic BRCA1, BRCA2, and PALB2variants（BRCA1、BRCA2及PALB2致病突变的识别与验证）：

VCF数据分析初筛出116例疑似杂合子，结合EHR排除已知诊断者后对103例行NGS验证，最终确认73例真阳性PV携带者（受筛样本0.6%）。PALB2c.1592del芯片检出阳性预测值（Positive Predictive Value, PPV）达100%；BRCA1/BRCA2QC通过call平均PPV约30%，未通过QC call均为假阳。加入聚类图（Cluster Plot）分析与更大样本召回数据集（DF8）可显著降低假阳率（初筛假阳率41%降至20.9%，DF8可排除90%假阳）。芯片对已知芬兰创始PV灵敏度：BRCA183.3%、BRCA280.4%、PALB2c.1592del 100%。

Response rate and return of results（应答率与结果返还）：

103名合格供体经最多三次邮件联系，累计应答率72.8%；其中70.9%（73/103）主动同意接收结果（PV携带者46人+非携带者56人混抽联系，33人最终确证PV并获电话咨询披露），仅1.9%主动拒绝。有HBOC相关癌个人史者全部同意接收结果，癌症史者较无癌史者更愿意接收信息（P＝0.014）。

Participant feedback on RoR（参与者对结果返还的反馈）：

首轮问卷回收率82.2%。绝大多数参与者预期生物样本库会联系告知健康相关发现，认为研究参与决策容易且前置书面说明充分，感知到个人信息获益（Q5中位数5分）。PV携带者较非携带者短暂焦虑略高（P＜0.001）但6个月后持续焦虑比例低（10%），且略更多表达希望额外咨询（P＜0.05）。所有PV携带者经全面遗传咨询后均认为参与决定正确。参与者普遍赞同扩大生物样本库此类风险筛查应用（Q11中位数5分），无人后悔参与。

Clinical implications of result disclosure（结果披露的临床影响）：

33例临床队列PV携带者中19例为新识别女性。新识别家族仅53%符合NCCN检测标准，说明仅凭现行临床标准漏诊近半。经RoR后，新识别女性PV携带者中89%（17/19）启动强化乳腺影像随访，35%（6/17）行降低风险乳房切除术（Risk-Reducing Mastectomy, RRM），其中部分联合降低风险输卵管卵巢切除术（Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy, RRSO）。一级/二级亲属平均仅2.3人响应级联检测（Cascade Testing）。确诊检测全部验证芯片初筛PV，另检出1例次要发现CHEK2c.1100del。

讨论与结论总结：

研究人员指出，在芬兰立法及医院整合生物样本库背景下，限定筛查芬兰人群高频创始/已知PV时芯片分型数据配合NGS验证可低成本高效识别HBOC风险个体。PALB2创始突变因频率较高可用芯片可靠检出，BRCA1/2罕见PV需借助聚类图与大样本召回降假阳。本队列仅26% PV已被临床确诊，74%为新发现——过半新家族未达NCCN检测阈值，证实机会性生物样本库筛查可补现行临床路径盲区。供体对RoR接受度高（71%同意），无显著持久心理伤害，且促使近九成新女性携带者变更临床管理（强化监测或预防性手术）。局限性含芯片无法全覆盖所有PV（尤非芬兰始祖变异）、负预测值未大样本估算、区域队列推广需谨慎防族群健康不平等。结论为：从生物样本库样本中进行HBOC相关高危PV的机会性遗传筛查，能识别出既往未被临床发现的遗传风险个体，结合验证与规范遗传咨询将结果返还，可带来明确的临床获益（强化监测、风险降低干预、家族级联检测）并获得供体高度支持，为生物样本库数据用于个性化疾病预防提供了实证基础。