《Cancer Immunology Research》：Induction Serplulimab and Chemotherapy Followed by Chemoradiotherapy for Bulky Unresectable Stage III NSCLC: A Phase II Study (SUCCEED-01)
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体积庞大且不可切除的 III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者因标准同步放化疗 (cCRT) 辐射野过大及毒性风险而面临不良预后。本研究评估了诱导免疫化疗在 cCRT 前缩小肿瘤的临床可行性及疗效。在这项单臂 II 期临床试验中，符合条件的患者接受两个周期
体积庞大且不可切除的 III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者因标准同步放化疗 (cCRT) 辐射野过大及毒性风险而面临不良预后。本研究评估了诱导免疫化疗在 cCRT 前缩小肿瘤的临床可行性及疗效。在这项单臂 II 期临床试验中，符合条件的患者接受两个周期西普利单抗（一种人源化抗 PD-1 抗体）联合化疗的诱导治疗。无疾病进展的患者经多学科团队重新分期后，接受含西普利单抗巩固治疗的 cCRT 或手术治疗。主要终点为 cCRT 后的客观缓解率 (ORR) 及接受 ≥20 Gy 辐射的肺容积 (V20) 变化。共入组 49 名患者（75.5% 为 IIIB/IIIC 期）。诱导治疗后，V20 值显著降低 11.41%（P < 0.001）。cCRT 后的 ORR 为 77.14%（95% 置信区间，59.86%–89.58%）。12 个月无进展生存率 (PFS) 和总生存率 (OS) 分别为 76.15% 和 90.54%。值得注意的是，6 名患者成功接受 R0 切除，其中 5 名达到病理完全缓解 (pCR)。3 级不良事件发生率为 14.29%，毒性可控。cCRT 前的诱导西普利单抗-化疗是治疗体积庞大、III 期 NSCLC 的一种有前景的策略。该方法显著缩小了辐射体积，实现了高缓解率，并在选择的患者中实现了治愈性手术，且毒性可控。
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症负担的主要组成部分，其中约 85% 为 NSCLC，20% 至 35% 的患者在确诊时处于局部晚期 III 期。尽管 PACIFIC 试验确立了不可切除 III 期 NSCLC 的标准治疗方案（SoC）为同步放化疗（cCRT）联合度伐利尤单抗巩固治疗，但长期治愈率仍然有限，五年总生存率（OS）低于 50%。特别是在肿瘤负荷较高（如 T3-4 原发灶或多站淋巴结受累）的患者中，由于广泛的辐射体积和肿瘤内耐辐射的低氧区域，患者面临更高的肺炎风险和较差的局部控制率。GEMSTONE-301 试验在中国人群中验证了巩固免疫检查点抑制剂（ICI）策略的有效性，但其无进展生存期（PFS）获益幅度低于 PACIFIC 试验，这与该试验中 IIIB/IIIC 期患者比例较高有关。因此，如何改善高肿瘤负荷患者尤其是体积庞大、不可切除的 III 期 NSCLC 患者的生存率仍是未满足的临床需求。基于巩固免疫治疗的成功，研究者开始探索在 cCRT 前使用 ICI 作为诱导治疗，以期通过缩小放疗前肿瘤体积从而允许更小、更安全的辐射野，并预处理肿瘤微环境以增强后续 cCRT 及巩固治疗的疗效。西普利单抗（Serplulimab）作为一种人源化抗 PD-1 抗体，具有优越的靶点亲和力，并在多项临床试验中显示出显著的临床疗效。鉴于诱导免疫治疗的原理及体积庞大疾病带来的具体挑战，研究人员开展了一项前瞻性、单中心、单臂、Simon 两阶段 II 期研究，旨在评估在体积庞大、不可切除的 III 期 NSCLC 患者中，西普利单抗联合化疗诱导治疗，随后进行 cCRT 及西普利单抗巩固治疗的可行性、疗效及安全性。该研究旨在通过诱导治疗实现肿瘤降期，从而优化放疗计划并提高治愈机会。
研究人员主要采用了以下关键技术与方法开展研究：这是一项单中心、单臂、II 期临床试验，入组了经组织学确诊且体积庞大（原发肿瘤最长径 ≥5 cm，或伴有肺不张，或区域受累淋巴结最短径 ≥2 cm）且不可切除的 III 期 NSCLC 患者。患者接受两个周期的西普利单抗联合含铂双药化疗（非鳞癌为培美曲塞，鳞癌为白蛋白结合型紫杉醇）进行诱导治疗。随后通过多学科团队（MDT）重新评估病情，无进展且仍不可切除者接受 cCRT（60 Gy/30 次）联合化疗，并随后接受西普利单抗巩固治疗；若诱导治疗后评估为可切除，则行根治性手术。主要终点为 cCRT 后的客观缓解率（ORR）和肺受照体积（V20）的变化。疗效评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），安全性评估采用不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）。研究还通过流式细胞术对周围血淋巴细胞动态进行了纵向分析。
研究结果部分详细展示了诱导治疗的多方面获益。在“基线特征与治疗”小标题下，研究人员报告共入组 49 名患者，中位年龄 66 岁，其中男性占 93.88%，吸烟史占 83.67%，61.22% 为 IIIB 期，14.29% 为 IIIC 期。绝大多数患者接受了诱导治疗，其中 35 名完成 cCRT，6 名接受手术，21 名接受免疫巩固治疗。在“疗效”小标题下，35 名完成 cCRT 的患者中，ORR 达到 77.14%（27/35），疾病控制率（DCR）为 91.43%。中位随访 13.30 个月时，12 个月 PFS 为 77.14%（注：摘要中为 76.15%，正文结果部分 Kaplan-Meier 估计值略有差异，以正文图表描述为主，正文提及 12 个月 PFS 率为 76.15%），12 个月 OS 为 90.54%。亚组分析显示，年龄、吸烟史、临床分期等基线特征未导致治疗效果的统计学显著差异。在“肿瘤体积与肺部剂量学变化”小标题下，研究人员发现诱导治疗后靶区体积显著缩小，大体肿瘤体积（GTV）减少 18.78%，计划靶区（PTV）减少 15.95%。同时，肺部剂量学参数显著改善，平均肺剂量（MLD）降低 10.27%，V5、V20 和 V30 均显著降低，这表明诱导治疗有助于缩小放疗野，保护正常肺组织。在“安全性”小标题下，63.27% 的患者经历至少一种不良事件（AE），14.29% 出现 3 级 AE。最常见 AE 包括白细胞减少、肺炎和贫血。免疫相关不良事件（irAE）发生率为 46.94%，3 级 irAE 为 10.20%。值得注意的是，无一例患者发生放射性肺炎，仅 1 例发生 2 级放射性食管炎，表明该方案毒性可控。在“周围血淋巴细胞纵向动态”小标题下，研究人员通过对 21 名患者的纵向分析发现，诱导治疗后总体淋巴细胞计数保持稳定，但放疗后 1 个月和 3 个月出现显著抑制。总 T 淋巴细胞水平在诱导治疗后逐步上升并在巩固期持续升高。比较分析显示，达到 ORR 的患者在后续时间点维持显著较高的 T 细胞水平，而未达到 ORR 的患者在诱导后和放疗后 3 个月 NK 细胞显著较高，提示反应者可能具有更有利的免疫微环境。
在讨论部分，研究人员指出，尽管 PACIFIC 方案是当前 SoC，但体积庞大的肿瘤仍面临毒性高、反应欠佳及手术机会少的挑战。本研究证实，cCRT 前的诱导西普利单抗联合化疗是一种可行的策略，实现了 77.14% 的 ORR 和 76.15% 的 12 个月 PFS 率，且毒性 manageable。与既往研究（如 AFT-16 试验）相比，本研究在更高比例的 IIIB/IIIC 期患者中取得了更优的早期疗效信号。研究人员强调，两个周期的诱导治疗窗口足以实现有意义的肿瘤缩小，同时允许及时转为根治性治疗，避免因过度诱导导致疾病进展。此外，诱导治疗带来的肿瘤体积显著缩小，不仅优化了放疗计划，还显著降低了 MLD 和关键肺剂量参数（V5, V20, V30），这些参数是放射性肺炎的独立危险因素。这种剂量学的改善直接转化为极低的放射性肺炎发生率（0%），证明了该策略在提高 cCRT 安全性方面的优势。关于手术转化，本研究中有 6 名患者从不可切除转化为可切除并成功接受 R0 切除，其中 5 名达到 pCR，这为传统非手术治疗患者提供了潜在的治愈机会，尽管这被视为探索性队列且样本量较小。免疫机制方面，反应者表现出持续升高的 T 细胞水平，提示诱导治疗可能激活了抗肿瘤免疫，而未反应者较高的 NK 细胞可能反映了适应性免疫缺失时的代偿性先天免疫激活。研究人员还指出了研究的局限性，包括单臂设计、样本量小、缺乏 PD-L1 表达数据等，并呼吁开展更大规模的 III 期随机对照试验来验证这一策略。
综上所述，这项以患者为中心的可探索性 II 期研究表明，在 cCRT 前增加诱导西普利单抗-化疗是管理体积庞大、不可切除 III 期 NSCLC 的一种可行且极具前景的策略。该方案不仅实现了高缓解率，还通过缩小肿瘤体积和肺照射参数为后续放疗提供了显著的剂量学优势，并在部分患者中实现了成功的降期和 R0 切除，伴有深刻的病理反应。尽管存在局限性，需要更大规模的随机 III 期试验和长期随访来验证，但当前结果为进一步探索旨在改善这一极具挑战性疾病预后以患者为中心的诱导策略奠定了坚实基础。
