HTRA1+巨噬细胞通过CRIP1/NF-κB/CXCL12途径促进T细胞迁移，从而限制三阴性乳腺癌免疫治疗的效果 现已上市销售

《Cancer Immunology Research》：HTRA1+ Macrophages Induce T-cell Egress through CRIP1/NF-κB/CXCL12 to Limit the Effects of Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer Available to Purchase

　　

摘要

triple-negative乳腺癌（TNBC）患者对免疫疗法的反应存在差异，这归因于肿瘤免疫成分的高度异质性，其中巨噬细胞起着关键作用。因此，识别与免疫疗法疗效相关的关键巨噬细胞亚群可以提供重要的生物学和治疗学见解。在这项研究中，我们利用单细胞和空间转录组技术在单细胞水平上鉴定出一个与免疫疗法期间T细胞扩增相关的巨噬细胞亚群，该亚群表现出高温需求蛋白A1（HTRA1）的高表达，并且与TNBC的临床结果和免疫疗法效果相关。在转基因小鼠中敲除巨噬细胞特异性Htra1基因后，TNBC的生长受到抑制，免疫疗法的效果得到改善，CD8⁺ T细胞的浸润增加。机制上，HTRA1与富含半胱氨酸的蛋白1（CRIP1）结合，促进CRIP1与NF-κB的结合，从而激活NF-κB通路和下游的CXCL12转录，导致T细胞从肿瘤中释放。内皮细胞产生的CX3CL1在招募HTRA1⁺巨噬细胞到肿瘤部位中起作用。通过药物拮抗CXCL12/CXCR4轴可以增强原位TNBC小鼠模型中的免疫疗法效果。总之，这项研究揭示了一个HTRA1⁺巨噬细胞亚群，该亚群可以通过CXCL12/CXCR4轴限制T细胞的浸润和免疫疗法的效果，为改善TNBC的免疫治疗干预提供了新的思路。

数据可用性

scRNA-seq的读取计数数据和元数据从biokey.lambrechtslab.org网站下载（数据访问号：EGAD00001006608）。I-SPY试验患者的转录组数据和临床数据从GEO数据库的GSE196096记录中下载。TCGA-BRCA队列患者的转录组和临床数据从UCSC Xena数据库下载。METABRIC队列患者的mRNA数据从cBioPortal网站获取。本研究生成的所有其他原始数据可向相应作者索取。