一种综合性的孟德尔随机化方法与药物作用机制框架，用于重度抑郁症的目标药物筛选和治疗用途再开发

《Translational Psychiatry》：An integrative mendelian randomisation and drug mechanism framework for target prioritisation and therapeutic repurposing in major depression

摘要

重度抑郁症（MD）的治疗方法效果有限，且针对的机制较少，这凸显了进行创新药物发现的必要性。针对具有遗传学依据的蛋白质的药物在药物开发中成功的概率要高出2.6倍。在此研究中，我们利用遗传学方法来识别和优先选择抑郁症的药物靶点，这些方法基于超过52.5万例抑郁症患者的基因组关联研究（GWAS）汇总数据。我们从10个数据集中获取了血液、脑脊液和脑组织中蛋白质数量性状位点（pQTLs）和基因表达水平（eQTLs）的暴露数据。我们对3469个可成药靶点（包括现有化合物所针对的蛋白质编码基因或实验预测具有成药潜力的基因）进行了顺式孟德尔随机化（cis-Mendelian randomisation, MR）分析。为了增强因果推断的可靠性，我们采用了稳健的MR估计方法、共定位分析、外部验证，并评估了不同组织间的方向一致性。我们将顺式MR效应方向与药物作用机制及临床注释相结合，以推断潜在的治疗效果。验证分析显示，获批用于治疗抑郁症/焦虑症的药物中有82%具有至少一个显著的MR靶点，而临床试验中的化合物这一比例为51%。在药物再利用方面，我们优先选择了54个针对其他疾病开发的化合物的靶点，这些化合物被认为对抑郁症具有潜在的治疗效果（例如，针对某些增加疾病风险的靶点的抑制剂）。在具有脑穿透能力的化合物中，高优先级的靶点包括ACE和NISCH（心血管药物）、NDUFA2、NDUFB6和NDUFS1（二甲双胍）、CDK4、NTRK3和MET（肿瘤抑制剂），以及GLS和NOS2（酶抑制剂）。我们在整个药物开发过程中发现了已确立和新的抑郁症靶点的遗传学证据。这些新靶点涉及的单胺能系统之外的机制，其中多数已有针对其他疾病的批准药物，为药物的再利用提供了直接的机会。