烷基希卡米特（alkyl shikimates）能够促进人类真皮成纤维细胞的增殖，并表现出结构与活性之间的关联

《Scientific Reports》：Alkyl shikimates promote proliferation of human dermal fibroblasts and exhibit structure–activity relationships

摘要

合成了含有线性或支链烷基（R）的烷基希克酸酯（SAEs），这些烷基的碳链长度范围从CH₃到C₅H₁₁，并检测了它们对人类真皮成纤维细胞的增殖活性；增殖活性（PRA）通过CCK-8试剂盒进行测定，作为主要评价指标。根据添加到培养基中的浓度和烷基结构的不同，某些SAEs表现出显著的PRA。然而，直接添加到培养基中的希克酸（SA）并未诱导成纤维细胞增殖。含有CH₃、C₂H₅和C₃H₇烷基的SAEs（SAE-1、SAE-2和SAE-3a）在5.5 mM浓度下可诱导细胞增殖增加30–50%，而含有C₄H₉烷基的SAEs（SAE-4a,b,c）的PRA较低；含有C₅H₁₁烷基的SAEs（SAE-5a、b、c）在该浓度下表现出强烈的细胞毒性（CYT：细胞活力下降）。SAEs在5.5 mM浓度下的增殖率与其计算的对数P值（ClogP）显著相关，这些值反映了分子的疏水性和细胞膜通透性（二次回归分析；决定系数r² = 0.977–0.953）。基于这些结果，我们提出了一种机制：能够穿透细胞膜的SAEs可能与真皮成纤维细胞中的羧酸酯酶（CES）形成复合物，随后在细胞内水解为希克酸（SA）和醇类（ALs），从而可能诱导细胞增殖。相比之下，由于亲水性较高，外源性添加的SA无法进入细胞，因此无法诱导细胞增殖。为了评估所提出复合物的稳定性，我们利用量子力学方法估算了CES与SAEs之间的结合能；然而，结果并未显示结合能因烷基链长度或SAE烷基结构的空间效应而产生显著差异。SAEs之间PRA差异的最合理解释是：在细胞内重新生成的希克酸能够促进成纤维细胞增殖，而重新生成的醇类则可能引起细胞毒性（CYT）。SAE引起的细胞毒性可能因烷基的不同而有所差异，这解释了PRA的浓度依赖性变化。实际上，当在100 mM浓度下使用CCK-8检测线性烷基醇类（ALs-1、2、3a、4a和5a的细胞毒性时，结果显示烷基链长度的差异显著影响了细胞活力，这与它们的ClogP值一致（细胞毒性顺序：R = C₅H₁₁ > C₄H₉ > C₃H₇ > C₂H₅ ≥ CH₃）。