《Journal of Human Hypertension》：Aprocitentan in resistant hypertension with chronic kidney disease: balancing albuminuria reduction against early volume risk
慢性肾脏病中的难治性高血压是一种与血压控制不佳、肾功能加速进展及心血管负担加重密切相关的高危临床表型。Aprocitentan作为一种获批用于高血压联合治疗的双内皮素受体拮抗剂，为难治性高血压患者提供了新选择，但其在慢性肾脏病护理中的应用仍受限于对液体潴留的持续担忧。本综述综合了3期PRECISION项目及相关内皮素文献的数据，旨在探讨在难治性高血压和慢性肾脏病患者中，如何解读血压降低、白蛋白尿减少及早期容量相关不良反应。现有证据表明，Aprocitentan在富含慢性肾脏病特征的高危表型中提供了具有临床意义且持久的降压效果，并显著降低白蛋白尿，信号支持其抗蛋白尿益处与全身血压降低之间至少存在部分解离。主要的权衡在于可预测的、早期集中的容量信号，表现为早期水肿、体重增加和血液稀释，这在治疗初期最为相关，并可通过积极的钠控制和利尿剂策略进行管理。研究还讨论了将内皮素阻滞与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂联合使用的生理学合理性，作为一种潜在策略以改善疗效与耐受性的平衡。总体而言，应在临床获益-风险框架内解读Aprocitentan，其中难治性高血压是主要治疗靶点，而白蛋白尿降低和早期容量监测则界定其在慢性肾脏病中的潜在角色。
难治性高血压的再认识与内皮素阻滞策略：
难治性高血压（RHT）定义为尽管使用3种不同类别的降压药物且剂量达到最大耐受量（理想情况下包括利尿剂），血压仍高于目标值，或在排除假性难治性后需使用≥4种药物才能控制的血压。该表型与心血管和肾脏并发症的加速进展密切相关，尤其在慢性肾脏病（CKD）患者中普遍存在，因为钠潴留、交感神经激活和神经体液调节失衡 converge 导致对传统多药治疗的反应减弱[1,2,3]。在此背景下，内皮素-1（ET-1）作为临床可干预节点重新受到关注。ET-1是一种强效血管收缩剂和促纤维化介质，可增强血管张力、炎症和肾小球损伤，其活性在CKD中上调，并与治疗抵抗性高血压有关[4, 5]。Aprocitentan是一种口服双内皮素受体拮抗剂（ETA/ETB），作为难以控制及难治性高血压的附加疗法开发，其药理学特征旨在提供持续的血压降低同时最小化脱靶效应[4, 6, 7]。2024年3月，Aprocitentan在美国首次获批用于治疗高血压，适用于其他药物控制不佳的成年人[8]。这一监管里程碑主要基于3期PRECISION项目，该项目评估了Aprocitentan在难治性高血压患者中的疗效[9]。更重要的是，Aprocitentan应被视为解决长期存在的内皮素悖论的最新尝试：一方面具有显著的抗蛋白尿和降压潜力，另一方面具有液体潴留的风险。先前的内皮素受体拮抗剂（ERA）项目表明，关键问题不在于该类药物能否降低白蛋白尿，而在于能否通过剂量选择、患者选择和早期监测将疗效与水钠潴留及心力衰竭风险分离开来[10, 11]。虽然其他ERA项目的经验有助于 contextualize 抗蛋白尿潜力和液体潴留风险，但本综述侧重于Aprocitentan，因为其双重ETA/ETB特性和难治性高血压适应症创造了独特的临床定位，不应被视为与早期项目可互换[4, 9,10,11,12]。
证据策略与选择：
本叙事综述基于在PubMed/MEDLINE、Scopus、Embase和Web of Science上针对“aprocitentan”、“chronic kidney disease”和“resistant hypertension”术语进行的定向文献检索。优先考虑随机临床试验、机制研究、临床相关综述及直接阐明Aprocitentan在难治性高血压和CKD中疗效和安全性特征的关键转化报告。还筛选了选定文章的参考文献列表以识别其他相关出版物。本综述旨在作为以Aprocitentan在难治性高血压合并CKD中为核心的临床综合，而非全面涵盖内皮素受体拮抗剂的类综述。
肾脏信号与难治性高血压框架：超越血压降低的白蛋白尿减少：
除了血压降低外，针对难治性高血压合并CKD中的内皮素轴的一个重要理由是肾脏保护潜力超越单纯的血压降低。ET-1信号通路促进足细胞功能障碍、系膜细胞激活和肾内炎症，这些途径与白蛋白尿和进行性肾单位丢失紧密相关[5]。因此，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）具有临床意义且可重复的降低可能代表一种生物学上合理且由试验支持的肾脏获益替代指标，特别是在降低幅度超过仅由血压降低预期的情况下，可能信号表明肾内内皮素驱动损伤的减轻[13]。
这种以肾脏为中心的信号在3期PRECISION项目的CKD富集亚组分析中得到了最清晰的展示。在KDIGO ≥高风险分类的参与者（富含3–4期CKD和/或显著白蛋白尿的群体）中，Aprocitentan在第4周产生了明显的UACR降低：12.5 mg剂量降低47.1%（95% CI, ?56.1 to ?36.4），25 mg剂量降低59.6%（?69.1 to ?47.1），而安慰剂组仅为-2.4%（?24.4–26.1）[9, 14]。在第36周（Aprocitentan 25 mg治疗32周后），UACR降低持续存在（?61.6% [?70.2 to ?50.7]），而在双盲撤药期间，切换到安慰剂组的UACR反弹（108.3% [46.0–197.1]），而继续Aprocitentan治疗组的UACR保持稳定或进一步改善（?12.9% [?26.1–2.7]）[14]。重要的是，非诊室收缩压变化与UACR变化之间的相关性较弱（R ≈ 0.12–0.32），支持抗蛋白尿效应与血压降低之间至少存在部分解离[14]。短期肾功能变化较小且方向上与血流动力学转变一致（基线至第4周平均eGFR变化：12.5 mg为0.5，25 mg为-2.5，安慰剂为-0.4 mL/min/1.73 m2），在第48周变化微小，且在Aprocitentan 25 mg治疗期间第6–36周的慢性eGFR斜率估计为-0.9 mL/min/1.73 m2/年[14]。在类水平上，这不仅是机制假设：在SONAR研究中，选择性ETA阻滞通过 atrasentan 在白蛋白尿性糖尿病CKD中减少了硬肾脏终点事件，该研究采用了一种富集策略以最大化白蛋白尿反应并最小化液体潴留易感性，强调了基于内皮素的肾脏保护潜力及其操作复杂性[10]。
容量风险：水肿、血浆容量扩张与血液稀释：
这一引人注目的UACR信号的主要对立面是液体潴留——这是内皮素受体拮抗剂的靶点类效应，在晚期CKD中变得具有临床显著性。在PRECISION中暴露于任何剂量Aprocitentan的KDIGO ≥高风险参与者中，37.9%经历至少一次水肿事件，而整体3期人群中为25.4%[14]。值得注意的是，风险是早期集中的：前4周内新发水肿在随机分配到Aprocitentan 12.5 mg和25 mg的参与者中分别为16.3%和15.1%，而安慰剂组为4.4%，然后在第12–16周恢复至随机前水平[14]。住院心力衰竭事件罕见但具有临床后果；在KDIGO ≥高风险亚组中，整个研究中11例总心力衰竭住院事件中有7例发生在这一高风险队列中，这些事件可能由标准化降压方案强制进行的背景利尿剂减量所促进，强调了结构化容量监测而非治疗自满的必要性[14]。尽管水肿事件频繁，但归因于水肿的永久性停药在KDIGO ≥高风险队列中仍不常见，强调了通过适当的容量控制，这种不良反应通常是可管理的[14]。
客观指标与主要由容量介导的表型一致。从基线至第4周，估计血浆容量在Aprocitentan 12.5 mg和25 mg组分别增加14.6%（SE 2.0）和13.7%（SE 1.4），而安慰剂组为3.2%（SE 1.5），并在撤药后逆转[14]。与血液稀释一致，第4周时Aprocitentan组的血红蛋白降低约10 g/L（12.5 mg为?10.2 [SD 8.9]，25 mg为?10.3 [SD 6.8] g/L），而安慰剂组为?2.0（SD 7.1）g/L[14]。平均体重变化 modest（Aprocitentan组第4周增加约0.6–0.7 kg，安慰剂组变化很小）随后减弱[14]。健康志愿者在高钠摄入下的随机交叉研究的机制数据同样证明了 modest 的、安慰剂校正后的体重增加（10–50 mg剂量在9天内约0.4–0.8 kg）、轻微的血红蛋白降低和有限的血浆容量扩张（最大约5.5%），没有明确的剂量反应，强化了Aprocitentan即使在没有明显钠潴留的情况下也可能改变体液分布和血液稀释的观点[15]。
区分药物相关的容量扩张与失代偿性心力衰竭：
在临床实践中，核心解释挑战是将Aprocitentan相关的水肿与真正的心脏失代偿区分开来。在CKD和RHT中，基线细胞外容量扩张很常见，且可能在临床上隐匿；经典的生理学研究表明，即使在使用多药治疗的情况下，难治性高血压经常伴随持续的血管内容量扩张和醛固酮过多[16]。最近以CKD为重点的综述强调，排钠受损和钠/液体潴留随着肾功能下降而放大水肿倾向，且血压“抵抗性”通常反映以容量为主的底物，而非血管扩张治疗不足[3]。在此背景下，ET受体阻滞可能在治疗早期，特别是当背景利尿剂减少时，掩盖或适度增加预先存在的容量负荷。
因此，Aprocitentan引起的容量扩张应首先概念化为需要与真正失代偿性心力衰竭积极区分的药效学信号，而不是假设每种情况都是良性水肿或直接心脏毒性。实用方法是：(i) 记录基线“干重”和水肿状态，(ii) 在启动标准化背景方案时避免常规下调有效的袢利尿剂治疗，(iii) 加强饮食钠建议，(iv) 早期（2–4周内）重新评估体重增加、踝部水肿、端坐呼吸以及客观变化如血红蛋白稀释或尿钠肽升高（如果可用）[3, 14,15,16]。在高风险表型（晚期CKD、糖尿病、既往心力衰竭）中，主动利尿剂优化和密切随访可能允许保留抗蛋白尿和降压益处，同时减轻症状性液体潴留。
尽管CKD富集队列中的抗蛋白尿信号强劲，但这些发现必须在特定局限性的背景下解释。首先，PRECISION的肾脏特异性数据来自CKD富集亚组的事后分析；虽然具有信息量，但该研究针对的是血压终点而非硬肾脏终点（如进展至终末期肾病或血清肌酐翻倍）[9, 14]。其次，双盲阶段（4周）和维持阶段（32周）的随访时间足以检测早期血流动力学效应，但对于评估长期结构性肾脏保护和慢性安全性特征——特别是在脆弱的CKD人群中关于容量介导的血红蛋白变化——仍然相对较短[9, 14, 15]。最后，这些发现对非白蛋白尿性CKD表型或eGFR <15 mL/min/1.73 m2患者的可推广性仍未确立[14]。
难治性高血压合并CKD的临床获益-风险框架：
一个有用的临床启发式方法是将Aprocitentan在难治性高血压合并CKD中的净价值框定为两条剂量-时间反应曲线的交集：[1] 疗效曲线，结合血压降低和白蛋白尿减少；以及[2] 容量风险曲线，其水肿和血浆容量扩张早期达到峰值，随后在适当管理下稳定或消退[14]。KDIGO ≥高风险参与者中12.5 mg和25 mg之间血浆容量扩张和新发水肿的表观平台期表明，在亚组水平上，更大的抗蛋白尿疗效并未伴随测量容量标记物的明确比例增加；然而，这不应被解释为个体患者安全性等效的证明[14]。相反，个体易感性存在差异，剂量选择应个体化，由早期耐受性和对白蛋白尿降低的临床优先级指导。这种获益-风险框架在图1中可视化总结，其背后的关键临床、机制和转化证据综合在表1中。
临床影响：
在当代难治性高血压管理中，Aprocitentan应被视为后期附加选项，而非替代已建立的基础策略，如确认真正的难治性高血压、优化利尿剂治疗、限制钠摄入以及使用指南支持的多药方案，包括耐受情况下的盐皮质激素受体拮抗剂。其在CKD患者且尽管标准治疗仍有持续性未控制血压，特别是同时存在白蛋白尿风险的患者中，临床相关性更大[1, 3, 9, 14]。
对于管理CKD中难治性高血压的临床医生而言，Aprocitentan不应仅仅被视为另一种降压药，而是一种有吸引力的候选附加疗法，其吸引力在于具有临床意义的血压降低和潜在重要的白蛋白尿性CKD中的抗蛋白尿效应[9, 13, 14]。实际的权衡是早期、 largely predictable 的容量相关信号，似乎集中在最初4周内，支持主动监测而非反射性停药[14, 15]。在精心选择的患者中——特别是那些具有难治性高血压、白蛋白尿性CKD且在标准多药方案后仍有持续风险的患者——治疗决策应整合基线容量状态、钠摄入、利尿剂策略以及水肿、体重增加和血液稀释的早期随访[3, 14,15,16]。在此框架下，临床问题较少是Aprocitentan是否降低血压，而是哪些患者可以在降压和抗蛋白尿益处与可管理的早期容量风险之间实现有利平衡[14]。
未来方向：通过联合疗法优化治疗指数：
在CKD中，特别是在白蛋白尿性和较高风险表型中，Aprocitentan可能在精心选择的患者中占据重要的辅助利基：它将强劲的血压降低与 sizable、部分独立于血压的抗蛋白尿效应相结合——这些特征可能在为选定的难治性高血压和白蛋白尿性CKD患者使用时得到证明，前提是早期容量相关风险被积极预期和管理。这一主张通过更广泛的内皮素经验得到加强：白蛋白尿降低在白蛋白尿性CKD中具有试验级别的效价作为替代终点，先前的ETA拮抗剂项目显示，当疗效与针对液体潴留的明确保障措施配对时，肾脏获益更具可信度。权衡是可预测的早期液体潴留，反映为治疗开始后不久聚集的暂时性体重增加、血液稀释和水肿；然而，CKD富集的PRECISION亚组支持相干且 largely reversible 的安全性表型，当钠和利尿剂策略主动时，停药率低[1,2,3, 14,15,16]。
与主要针对白蛋白尿性CKD中白蛋白尿的高度选择性ETA拮抗剂（如zibotentan）不同，Aprocitentan的双重ETA/ETB阻滞提供了独特的血流动力学特征， characterized by 在难治性表型中 substantial 的血压降低[4, 7, 9, 12]。尽管存在这些机制差异，液体潴留仍是共同关切[9, 12, 15]。因此，即使没有直接联合试验，在Aprocitentan基础上叠加SGLT2抑制剂在生理上是合理的，作为测试性的容量减轻策略，通过减少近端钠/容量潴留从而改善疗效（UACR和血压降低）与风险（水肿/容量扩张）的平衡；目前，这应被框定为假设指导的联合治疗，而非已建立的Aprocitentan治疗标准[9, 12, 14, 15, 17]。相同的概念框架也可能支持在内皮素阻滞与醛固酮靶向疗法之间配对，在选定的难治性高血压患者中。由于CKD相关的难治性高血压经常以容量和醛固酮为主，盐皮质激素受体拮抗剂——以及前景性的其他醛固酮靶向方法，如醛固酮合酶抑制（ASI）——可能代表互补而非竞争性的合作伙伴与Aprocitentan；然而，在没有专门联合试验的情况下，这目前应被框定为机制上诱人但未证明的策略，而非基于证据的Aprocitentan组合标准[1, 3, 4, 6, 16]。SGLT2抑制促进 mild 排钠和渗透性利尿，伴有 preferential 脱水，同时在整个CKD人群中提供 proven 肾脏保护[17,18,19]。相关的类水平支持来自ZENITH-CKD，其中zibotentan加dapagliflozin比单独dapagliflozin实现更大的UACR降低，而液体潴留风险似乎在暴露水平上减弱，事件保持剂量依赖性且可管理[12, 20]。因此，难治性高血压合并CKD的未来试验应评估在当代标准护理降压治疗之上使用Aprocitentan，包括指征情况下的SGLT2抑制，规定容量管理算法和客观充血终点，以识别最可能从有利净临床获益中受益的患者[10, 12,13,14, 20]。
最后，内皮素靶向治疗的相关性可能扩展到具有难治性高血压的黑人患者，这是一个高危亚群，其中内皮素-1生物学可能特别相关。在PRECISION预设的亚组分析中，Aprocitentan在黑人中降低血压和白蛋白尿，血压降低疗效与整个试验人群观察到的相似；外周水肿是最常见的不良事件，但整体耐受性仍然可接受。虽然这些发现不应超出所研究亚群过度概括，但它们加强了Aprocitentan在高风险难治性高血压表型 across 的外部临床合理性，并支持在CKD富集黑人人群中进行专门的 prospective 评估[21]。
