痛觉感受器的生物钟基因以性别和时间依赖的方式控制小鼠的兴奋性和疼痛感知

《Nature Communications》：Nociceptor circadian clock genes control excitability and pain perception in mice in a sex- and time-dependent manner

　　

摘要

痛觉对于疼痛感知和生存至关重要，其过程始于位于背根神经节（DRGs）中的特殊感觉神经元——痛觉感受器的激活。由生物钟基因调控的性别和昼夜节律似乎在调节疼痛感知方面起着重要作用。然而，昼夜节律与外周水平上性别差异在痛觉感知中的潜在相互作用长期以来一直被忽视。在本研究中，我们首次发现小鼠的背根神经节以时间和性别依赖的方式表达核心生物钟基因。通过完整背根神经节的whole-cell记录以及对表达Nav1.8的神经元进行光遗传学刺激，我们发现雄性痛觉感受器的兴奋性在夜间降低，而雌性痛觉感受器的兴奋性则在不同时间点保持稳定。在表达Nav1.8的神经元中破坏核心生物钟基因Bmal1不仅降低了痛觉感受器的活性，还消除了雄性痛觉感受器在夜间对热敏感性的降低现象，这突显了分子生物钟在调节痛觉感知中的关键作用。转录组学和免疫组化分析、电压钳记录以及药理学实验表明，电压门控氯通道ClC-2是导致雄性痛觉感受器兴奋性和热敏感性波动的关键介质。这项工作为基于时间生物学原理的疼痛管理策略开辟了新的途径，这些策略可以根据性别特定的机制进行定制。