催化不对称烯烃水合反应

《Journal of the American Chemical Society》：Catalytic Asymmetric Hydration of Alkenes

　　

烯烃（alkene)的不对称马氏水合反应制备醇类，将丰富的原料化学品和水转化为合成上多用途的构建单元，长期以来一直是难以实现的。该反应由于不利的熵变而本质上是可逆的，阻碍了不对称诱导的实现。虽然原则上降低温度应有利于产物形成，但这样的条件通常与简单烯烃所需的质子化以及维持均相反应混合物不兼容。本文表明，这一长期存在的局限通过在低温条件下实现催化活性得以克服。利用受限的强布朗斯特酸催化剂和溶剂组织化的氢键网络促进原本惰性烯烃的质子化，研究人员实现了用水对电子中性烯烃的高度对映选择性水合。这种热力学温度依赖性还允许通过一锅法形式外消旋化将外消旋的三级醇转化为对映体富集的形式。实验和计算研究表明，全氟化溶剂形成扩展的氢键网络，同时增强反应活性和立体控制。这些发现建立了一种克服可逆性施加的基本约束的通用策略。不对称催化通常依赖于竞争过渡态之间的动力学分化。然而，当一个反应在热力学上是中性的且容易可逆时，立体化学信息无法保留，因为微观可逆性驱动产物的快速外消旋化。烯烃的水合代表了这一问题的一个极端情况。不对称烯烃水合的关键障碍在于其不利的热力学平衡：形成两个新的σ键所带来的焓增益，以牺牲一个π键和一个σ键为代价，被将两个分子结合为一个分子所带来的不利熵所补偿。例如，在α-丁基苯乙烯(1a)的情况下，反应物和产物在室温下具有几乎相同的自由能，使得在环境条件下的不对称诱导在热力学上不可行。降低温度，然而，减少了熵的贡献，从而增加了产物形成的热力学偏好。这种热力学偏差不利于可逆平衡，并允许立体控制的出现。更广泛地说，热力学参数的调节可能使可逆系统偏离外消旋平衡，并在原则上通过依赖于条件的立体消除消除（条件I）和对映选择性水合（条件II）之间的循环实现净去消旋化。相比之下，在常规不对称反应中，产物形成在热力学上已经是有利的，立体选择性是动力学控制的，因此降低温度往往导致选择性增加，尽管转化率降低。本系统反而从冷却中受益，通过较小的熵罚， resulting in improved chemical yield with suppressed racemization（在抑制外消旋化的同时提高化学产率）。实现这一设计需要能够在低温条件下激活烯烃的同时维持均相介质的反应条件。水是 <|media_pad|> 最简单和最丰富的亲核试剂之一，然而将其用于催化不对称转化仍然是一个持续的挑战。特别是，将水加成到碳碳双键上以生成对映体富集的醇，提供了从烯烃最直接的路径，而烯烃是自然界和工业中普遍存在的构建单元。尽管看似简单，简单烯烃的催化不对称水合已被证明是一个艰巨的长期目标。除了上述热力学约束之外，实际障碍来自反应活性和选择性的限制。醇产物通常比相应的烯烃更具反应活性，使得副反应的控制具有挑战性。简单烯烃水合中的立体控制本质上是困难的，因为这些底物除了反应双键外缺乏配位位点。此外，水是一个小的三原子分子，需要精确的空间组织以实现不对称加成，同时与典型醇相比显示中等亲核性。能够解决这些约束的方法仍然稀缺。间接的向山 hydration提供了一种广泛使用的解决方案，规避了直接水合的内在可逆性，但依赖于化学计量的氧化剂和还原剂而非水，且至今没有报道过催化的不对称变体。Hauer及其同事开发的一种酶学方法通过末端烯烃的协同质子化和水的去质子化实现了不对称水合，代表了解决这一空白的一种优雅替代方法。虽然在系列末端烯烃上获得了优异的对映选择性，但多取代烯烃仍然超出其范围。最近，几种分子催化剂已经出现，能够在通过碳正离子中间体进行的反应中实现立体控制。List课题组开发了亚氨基二磷酰亚胺酸(IDPi)催化剂，其特征是在高度受限的手性微环境中嵌入的强酸性活性位点，促进了多种烯烃的不对称氢官能团化，与最近在金属催化对映选择性氢官能团化反应方面的进展平行。然而，这些酸催化的转化通常需要升高的温度来激活简单的烯烃，这一条件从根本上与不对称水合所需的低温不兼容。更近一些，IDPi催化的不对称多烯环化被证明受益于全氟化醇作为溶剂提供的反应活性增强。尽管取得了这些进展，IDPi催化尚未应用于涉及水的转化，水的存在可能破坏控制反应活性和立体控制的离子配对环境，并阻止在低温下形成均相介质。本文展示了一种简单烯烃的催化不对称水合。受反应热力学曲线的指导，研究人员确定了能够在低温下实现水合并抑制可逆性的条件。在这些条件下，实现了具有高度立体选择性的高效不对称水合，实现了长期以来被认为无法实现的转化。研究人员以电子中性烯烃1a开启研究，以评估上述低温条件下不对称水合的可行性。手性布朗斯特酸催化剂的筛选揭示IDPi催化剂骨架是独特的有效，提供了反应活性和选择性。虽然在-30°C的氯仿中没有观察到反应，但换用全氟叔丁醇(PFTB)使得目标醇以有前景的对映选择性形成。然而，进一步降低反应温度导致溶剂冻结，抑制了反应活性。为了在低温下维持均相反应混合物，因此考察了PFTB与各种有机溶剂的混合物。其中，1-氯丁烷(n-BuCl)被确定为最佳共溶剂，以中等产率和对映选择性提供三级醇。在这些条件下，研究人员接下来考察了IDPi催化剂上的取代基效应。在BINOL骨架的3,3'-位带有芴基的催化剂(3b)被发现能提供优异的对映选择性。随后对氮原子上磺酰取代基的修饰揭示，全氟化长链烷基(3c)进一步提高了对映选择性。在优化条件下，目标产物以87%产率和95:5的对映体比获得。

本文发表于《Journal of the American Chemical Society》，报道了一种基于强受限手性布朗斯特酸催化剂的烯烃不对称水合反应，通过低温策略克服了该反应长期鉴受的热力学可逆性难题，实现了从烯烃直接制备对映体富集醇类化合物的突破性转化。

一、研究背景与问题

烯烃的水合反应是将两种廉价且丰富的原料——烯烃和水——转化为具有合成价值的醇类化合物的最直接途径。然而，烯烃不对称马氏水合长期以来被认为是"无法实现的"反应。其核心障碍在于该反应的热力学本质：烯烃水合是一个典型的熵减过程，两个反应物分子结合为一个产物分子，导致在室温条件下反应自由能接近零，产物与反应物处于快速可逆的平衡状态。根据微观可逆性原理，这种热力学上的可逆性使得任何企图通过不对称催化引入的立体化学信息都会在平衡过程中迅速丧失，无法积累对映体富集的产物。传统的解决思路是降低温度以抑制熵的不利贡献，但这就产生了新的矛盾：低温条件不利于简单烯烃的质子化活化，同时常规溶剂在低温下会冻结，无法维持均相催化体系。因此，如何在低温下同时实现烯烃的有效活化和均相催化，成为突破这一经典难题的关键。

二、技术方法

研究人员采用的核心技术策略包括：以亚氨基二磷酰亚胺酸（IDPi，imidodiphosphorimidate）作为手性强酸催化剂，该催化剂具有强酸性位点嵌入高度受限的手性微环境；选用全氟叔丁醇（PFTB）作为关键溶剂组分，与1-氯丁烷（n-BuCl）共同构成低温下保持均相的特殊溶剂体系；通过调节温度和溶剂组成的协同控制实现反应可逆性的开关式调控；结合单晶X射线衍射分析催化剂-溶剂复合物的结构，以及通过密度泛函理论（DFT）计算在SMD(2-氯丁烷)-ωB97M-V/def2-TZVPP//r2SCAN-3c理论水平下研究反应的立体决定步骤和氢键网络作用机制。

三、研究结果

反应条件优化与底物适用范围：研究人员从电子中性的1,1-二取代烯烃1a出发，系统筛选了手性布朗斯特酸催化剂。发现IDPi骨架具有独特的反应活性和选择性匹配。单独使用氯仿作为溶剂在-30°C无反应；改用PFTB后获得有前景的对映选择性；进一步降低温度需解决溶剂冻结问题，最终确定PFTB与n-BuCl的混合溶剂体系。通过对BINOL骨架3,3'-位取代基和氮上磺酰基的精细调控，催化剂3c（含芴基和全氟化长链烷基）实现最优性能，产物2a达到87%产率和95:5的对映体比。

底物考察表明反应具有广泛的官能团耐受性：芳环上无论连有给电子基还是吸电子基的底物（1a-1e）均顺利反应；线性长短不同的烷基取代烯烃（2f-2h）效果良好；含卤素、醇、醚等功能基团的底物（2i-2k）也能高效转化。特别值得指出的是，该方法成功应用于天然产物(-)-Gossonorol（2l）的合成，且在面对分子内存在多个烯烃位点时表现出优异的区域选择性，仅活化目标双键而保留另一烯烃。

可逆性确认与形式外消旋化应用：为验证反应的温度可控可逆性，研究人员将手性富集的醇(S)-2a在30°C下与催化剂3c处理，观察到烯烃1a再生，同时伴随醇的明显外消旋化和异构烯烃4a的生成，证实高温下反应可逆。基于此设计了两步形式外消旋化策略：第一步在室温无PFTB条件下实现外消旋醇的脱水，第二步降温并加入PFTB和水进行不对称水合。该策略避免了传统方法所需的氧化还原循环或光激发，独特地利用了温度和溶剂组成的协同调控。系列外消旋三级醇通过此策略成功转化为对映体富集产物。

催化剂结构与反应机理研究：通过IDPi与PFTB的共晶培养获得单晶结构，X射线衍射揭示PFTB与IDPi阴离子的磺酰基形成明确的O–H···O═S氢键（2.191(9) ?），将PFTB定位于阴离子骨架近侧。这一结构特征证实了局部受限微环境的形成，支持了阴离子稳定化和预组织效应的假设。FT-IR光谱进一步确认了PFTB在固态组装中的存在。DFT计算揭示，在立体决定过渡态中，PFTB分子与IDPi阴离子的磺酰基以及水分子相互作用，形成扩展的氢键网络，将三级碳正离子中间体的离子对稳定在催化剂口袋内。计算的ΔΔG^?为0.9 kcal/mol（对应88.5:11.5对映体比），与实验结果（1.5 kcal/mol，97.5:2.5 e.r.）趋势一致。畸变-相互作用分析表明，对映选择性主要源于底物进入活性位点时所需的催化剂形变贡献。

四、讨论与结论

本研究的核心创新在于揭示了通过低温策略克服熵驱动的热力学可逆性的普适性原理，并将此原理成功应用于烯烃不对称水合这一长期未解决的难题。研究表明，利用受限的强布朗斯特酸催化剂与特殊设计的溶剂体系相配合，可以在常规催化剂失活的低温区实现高效催化转化。全氟化溶剂PFTB在此扮演了多重角色：不仅作为共溶剂防止体系在低温下相分离，更重要的是通过形成扩展的氢键网络，同时增强了催化剂的酸性、稳定了离子对中间体、并精准组织了水分子的空间取向，从而实现立体控制。

研究意义体现在多个层面：理论层面，展示了调控热力学参数使可逆系统偏离外消旋平衡的通用策略，为其他受可逆性约束的催化反应提供了新思路；方法层面，首次实现了简单烯烃与水的直接不对称加成，避免了传统间接方法对化学计量辅助试剂的依赖，同时发展了一锅法形式外消旋化的新途径；应用层面，该方法对复杂天然产物合成中官能团的选择性控制展示了良好前景。

原文结论部分指出："We have shown that asymmetric hydration of simple alkenes with water can be achieved using a confined, strongly acidic chiral Bro?nsted acid when operated under conditions that suppress the intrinsic thermodynamic reversibility of the reaction. By achieving catalytic turnover under cryogenic conditions that offset the entropic penalty, this work establishes a general strategy for realizing transformations that are otherwise prevented by entropy-dominated thermodynamics. These findings provide a foundation for stereoselective catalysis in reactions constrained by fundamental reversibility."即：研究人员展示了，当在抑制反应内在热力学可逆性的条件下操作时，利用受限的强酸性手性布朗斯特酸可以实现简单烯烃与水的不对称水合。通过在低温条件下抵消熵罚来实现催化转化，这项工作建立了一种通用策略，用于实现原本被熵主导的热力学所阻止的转化。这些发现为受基本可逆性约束的反应中的立体选择性催化提供了基础。