三氮烯基呋喃作为狄尔斯–阿尔德二烯体

《Journal of the American Chemical Society》：Triazenyl Furans as Diels–Alder Dienes

　　

三氮烯基呋喃作为一种在室温下稳定且富电子的狄尔斯–阿尔德（Diels-Alder, DA）二烯体被引入，该策略实现了在氧化还原中性条件下高度取代芳香族化合物的高效汇聚式与发散式合成。三氮烯基团不仅活化呋喃以利于环加成反应，还促进原位芳构化，并为后续功能化提供了多功能位点。研究人员展示了该二烯体与多种亲二烯体（包括烯烃、炔烃、丙二烯和苯炔）在不同分子间及分子内环境下的DA反应。通过化学选择性衍生化研究突显了该平台在合成上的多功能性，最终实现了抗癌药物波马利度胺（pomalidomide）、阿普米司特（(S)-apremilast）及其类似物的简明构建。高度取代的芳香族骨架广泛存在于药物、农药和材料中，传统合成策略多依赖于对现有芳香骨架进行迭代功能化，但这往往牺牲了步骤经济性。尽管汇聚式的环加成方法具有优势，但通常需要专门设计反应。传统的呋喃DA/芳构化序列虽为经典，但常规交叉偶联兼容的呋喃因稳定性差（如氨基呋烷极不稳定、含吸电子基团呋喃易聚合或敏感）而难以应用。为解决这一方法学空白，研究人员基于三氮烯基取代炔烃、烯烃及杂芳香化合物的既有研究，提出三氮烯基取代基具有给电子且位阻小的特性，有望（i）活化呋喃进行环加成，（ii）促进环加合物芳构化，以及（iii）作为后续通过温和重氮盐生成进行衍生化的功能手柄。研究发现，游离-NH的三氮烯基呋喃稳定性较差，易发生互变异构分解，因此采用一锅法三氮烯化/分子内烷基化策略合成了多种全取代三氮烯基呋喃，这些化合物在避免强酸条件下表现出优异的实验室稳定性及低爆炸风险。反应机理研究表明，三氮烯基呋喃在环境温度下与N-甲基马来酰亚胺发生可逆的DA反应，仅在碳二烯位点发生；加热至约40 °C引发桥连醚不可逆断裂，进一步加热至80 °C通过失水实现芳构化，生成三氮烯基芳香化合物。竞争实验显示，2-三氮烯基呋喃的反应速率与其叔丁基二甲基硅氧基类似物相当，远快于硼酸酯、硅烷、锡烷及溴代呋喃。底物范围研究表明，该策略适用于连接杂原子、杂环、芳环及含氟、磺酰胺、醇、硅氧基和烯基功能的呋喃，涵盖所有七种可能的呋喃取代模式。对于炔烃类亲二烯体，脱水并非芳构化所必需，保留了酚羟基用于二次衍生；而在呋喃5位引入硫醚会导致1,2-硫迁移而非标准途径芳构化。丙二烯类亲二烯体通过外exo-双键异构化实现芳构化。分子内DA反应用于合成多环体系，如通过磷酸盐缓冲硅胶促进芳构化生成内酰胺及氧硫杂环辛烯。苯炔反应中观察到吡咯烷片段消除生成醌二嗪，后者经氧化可揭示为稳定的醌二嗪新类别。衍生化研究证实了三氮烯基团可 chemoselectively 转化为重氮盐，进而进行硝化、叠氮化、Mizoroki–Matsuda偶联或氢解生成苯胺。亲二烯体衍生物的衍生化包括构建复杂取代模式的邻苯二甲酰亚胺、邻苯二甲内酯及螺环化合物。最终，该策略成功应用于FDA批准药物波马利度胺及阿普米司特的汇聚式合成，证明了其在药物化学中的实用价值。结论部分指出，三氮烯基呋喃作为一种新型稳定的DA二烯体，兼容多样亲二烯体，其产物易于功能化，克服了传统呋喃DA策略的局限性，为高度取代芳香族化合物的合成提供了简化途径及更广泛的应用基础。

三氮烯基呋喃作为一种新型的二烯体被成功开发，旨在解决传统呋喃在狄尔斯–阿尔德（DA）环加成反应中稳定性与反应活性之间的矛盾，从而为高取代芳香族化合物的合成提供新策略。芳香族化合物是药物、农药及材料科学的核心结构单元。传统的合成方法主要依赖对现有芳香环进行迭代修饰，如导向金属化、傅-克反应及C–H官能团化等。尽管这些“外围编辑”策略有效，但往往步骤冗长，缺乏步骤经济性。相比之下，汇聚式的环加成方法虽具优势，但传统呋喃DA/芳构化序列常因呋喃衍生物稳定性差而受限。例如，具有潜在交叉偶联功能的氨基呋烷极不稳定，而含吸电子基团（如溴、磺酸盐）的呋喃则易发生聚合或分解，导致其在文献中报道有限。尽管已有少量含硅、锡、硼的呋喃参与DA反应，但通常仅适用于高活性亲二烯体（如芳炔），通用性不足。鉴于此，研究人员旨在开发一种兼容交叉偶联的新型呋喃二烯体。基于三氮烯基取代基的给电子特性及低空间位阻，研究假设其不仅能活化呋喃进行环加成，还能促进环加合物的芳构化，并作为后续衍生化的多功能手柄。此前仅有极少数三氮烯基取代二烯参与DA反应的报道，且存在条件剧烈或产率低等问题。

为开展此项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，基于Severin等人的策略，采用一锅法三氮烯化/分子内烷基化合成2-三氮烯基呋喃，通过2-锂化呋喃对带有 tethered 对甲苯磺酸酯的叠氮化物加成实现，避免了不稳定中间体的分离。其次，利用Vertex Pharmaceuticals的OREOS+工具及冲击敏感性预测模型评估了化合物的安全性，确认其在克级规模下的稳定性。最后，通过系统的底物范围探索、竞争反应实验、化学选择性衍生化以及汇聚式全合成验证了该方法的通用性与实用性。研究中未涉及具体的样本队列，主要基于化学合成与结构表征。

研究结果主要分为以下几个部分：首先，三氮烯基呋喃的合成与稳定性评估显示，全取代的2-三氮烯基呋喃在标准实验室条件下稳定，仅在强酸存在下分解，且爆炸风险低。其次，DA反应机理研究证实，三氮烯基呋喃优先在碳二烯位点进行可逆环加成，加热或通过弱酸催化可实现不可逆芳构化。竞争实验表明，其反应活性优于传统含硼、锡、硅或溴的呋喃衍生物。第三，底物范围研究显示，该方法兼容广泛的呋喃取代模式（包括所有七种可能的位置）及多样的亲二烯体（烯烃、炔烃、丙二烯、苯炔），并能通过硫迁移等独特路径处理特殊底物。第四，衍生化研究展示了三氮烯基团的高化学选择性，可转化为重氮盐进而进行硝化、叠氮化、Mizoroki–Matsuda偶联或氢解；亲二烯体部分也可转化为复杂结构，如邻苯二甲酰亚胺和螺环化合物。最后，应用研究成功以汇聚式策略合成了抗癌药物波马利度胺及阿普米司特，验证了该方法在药物合成中的高效性与简洁性。

讨论部分总结指出，三氮烯基取代基赋予了呋喃独特的稳定性、活化能力及多功能性，有效解决了传统呋喃DA策略的长期局限性。该策略不仅实现了高度取代芳香族骨架的高效汇聚式与发散式合成，还通过重氮盐化学提供了后续衍生化的灵活手段。研究结论强调，三氮烯基呋喃作为一种新型二烯体，具有广泛的适用性，不仅简化了复杂芳香化合物的合成路线，也为三氮烯基化合物在非DA领域的更广泛应用奠定了基础。该研究发表于《Journal of the American Chemical Society》，为有机合成方法学及药物化学提供了重要的新工具。