综述：Panax ginseng提取物营养补充与骨质疏松动物模型骨健康：系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Nutrition》：Nutritional supplementation with Panax ginseng extract and bone health in osteoporotic animal models: a systematic review and meta-analysis

　　

目的：系统评估Panax ginseng提取物作为营养补充剂在动物模型中的抗骨质疏松疗效，并提供高质量证据。方法：检索八个数据库，寻找比较Panax ginseng提取物与安慰剂在骨质疏松动物中的随机对照试验。提取骨密度（BMD）、骨微架构、生物力学参数和生化标志物的数据。使用SYRCLE工具评估偏倚风险（RoB）。计算标准化均数差（SMD）或均数差（MD）及其95%置信区间（CI）。采用I²统计量评估异质性，并进行敏感性和亚组分析。结果：28项研究符合纳入标准。Panax ginseng提取物显著增加骨密度（BMD）（SMD = 2.21，95% CI 1.62–2.79，p < 0.000001），并改善骨小梁数量、厚度、骨体积分数（BV/TV），减少骨小梁分离度。生物力学性能，包括最大载荷和刚度，得到增强。生化分析显示，I型前胶原N端前肽（PINP）、雌二醇、骨钙素、血清钙和磷酸盐增加，而抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）降低，碱性磷酸酶（ALP）无变化。亚组分析表明，在雌性和自然衰老模型中疗效更高，活性成分为人参皂苷，剂量≤ 40 mg/(kg·d)，腹腔给药效果更优。敏感性分析证实了结果的稳健性。结论：Panax ginseng提取物在动物模型中显示出持续的多维抗骨质疏松作用，支持其作为多靶点治疗候选药物的潜力。需要进一步研究以优化剂量、剂型和临床转化。系统评价注册：PROSPERO，标识号：CRD420251232252

引言部分：骨质疏松（OP）是一种以骨量减少和骨微结构恶化为特征的全身性骨骼疾病，导致骨强度下降和脆性骨折风险增加，全球患者超过2亿人。其病理生理涉及骨重塑动态失衡，关键分子通路包括核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）/RANK/骨保护素（OPG）轴和Wnt/β-catenin信号通路。雌激素缺乏、氧化应激和慢性炎症微环境协同促进疾病进展。现有一线药物如双膦酸盐和地舒单抗疗效有限，且存在非典型股骨骨折等不良反应，患者依从性差。Panax ginseng作为传统草药，在全球广泛用作营养补充剂，其活性成分人参皂苷通过调控RANKL/RANK/OPG轴、激活Wnt/β-catenin信号通路等机制，具有抗炎、抗氧化和免疫调节特性，理论上有益于骨代谢。然而，当前动物模型研究结果不一致，因此本研究旨在通过系统评价和荟萃分析，定量评估Panax ginseng提取物在骨质疏松动物模型中的真实疗效，评估方法学质量和偏倚风险（RoB），并识别有效干预参数，以提供高质量证据。

方法部分：搜索策略：依据PRISMA指南，在8个中英文数据库（包括Web of Science、PubMed、Embase、FMRS、Scopus、CNKI、万方、维普）中，由两名研究者独立检索自建库至2025年11月1日的文献，采用关键词和医学主题词（MeSH）组合。纳入和排除标准：纳入比较Panax ginseng提取物与生理盐水或安慰剂（载体对照）的随机对照试验（RCT），骨质疏松动物模型需成功建立，且为体内实验，结局指标明确可提取。排除伴有骨代谢障碍的模型、体外研究、联合用药或复方制剂、重复发表以及综述等非原始研究。数据提取：两名研究者使用标准化表格独立提取数据，包括第一作者、发表年份、模型诱导方法、动物体重及年龄、样本量、干预细节及给药途径、实验周期、结局指标均值和标准差（SD）。对于图表数据，使用GetData Graph Digitizer软件提取。偏倚风险评估：采用SYRCLE工具独立评估6个领域（选择偏倚、实施偏倚、检测偏倚、失访偏倚、报告偏倚及其他偏倚）共10个条目。结局指标：主要结局为骨密度（BMD）；次要结局包括骨微架构参数（骨小梁数、厚度、分离度、骨体积分数BV/TV）、生物力学参数（最大应力、最大载荷、刚度、结构模型指数SMI）、骨代谢生化标志物（I型前胶原N端前肽PINP、雌二醇E2、碱性磷酸酶ALP、骨钙素OC、抗酒石酸酸性磷酸酶TRACP、血清钙、血清磷）。统计分析：使用Stata 18和RevMan 5.4.0，计算标准化均数差（SMD）或均数差（MD）及95%置信区间（CI），异质性以I²评估，通常采用随机效应模型，低异质性时采用固定效应模型。通过亚组分析（模型类型、动物种属、性别、活性成分、剂量、给药途径、干预时长）和留一法敏感性分析探索异质性来源，并采用漏斗图、Egger回归和Begg秩相关检验评估小研究效应。

结果部分：搜索结果：共检索到511篇文献，去重后余319篇，经标题摘要筛选排除201篇，全文评估后排除90篇（22篇无提取数据，30篇与其它药物比较或联合，18篇体外实验，20篇综述），最终纳入28项研究（8篇中文，20篇英文）。纳入研究特征：研究发表于2004-2025年，其中15项采用卵巢切除术（OVX）诱导，5项采用糖皮质激素诱导，4项采用自然衰老模型，其余通过维甲酸灌胃、放射暴露、铝诱导或去势模型建立。22项使用大鼠，6项使用小鼠。19项明确以人参皂苷为活性成分，8项使用水提液，1项使用人参多糖。给药途径包括灌胃（21项）和注射（7项），剂量范围6 mg/(kg·d)至1.7 g/(kg·d)，实验周期4-84周。偏倚风险评估：所有研究均报告随机序列生成，无选择性报告或缺失数据。但分配隐藏和饲养者盲法未报告，仅两项研究报告结局评估盲法，两项未指定随机饲养，四项未充分报告基线特征，提示存在实施和检测偏倚风险。BMD与亚组分析：28项研究的荟萃分析显示，Panax ginseng提取物显著提高BMD（SMD = 2.21，95% CI 1.62–2.79，p < 0.000001）。亚组分析表明，在自然衰老模型、雌性动物、人参皂苷为活性成分、剂量≤ 40 mg/(kg·d)、腹腔给药时疗效更优，且I²值在性别、活性成分、剂量和给药途径亚组中明显下降，提示这些因素为异质性来源。骨组织形态计量学：14项研究显示小梁数显著增加（SMD = 3.17，95% CI 2.04–4.29，p < 0.000001）；13项研究显示小梁厚度改善（SMD = 1.67，95% CI 0.70–2.63，p < 0.000001）；13项研究显示骨体积分数（BV/TV）增加（SMD = 6.41，95% CI 4.36–8.45，p < 0.000001）；14项研究显示小梁分离度降低（SMD = -3.01，95% CI -4.06至-1.96，p < 0.000001）。骨生物力学参数：2项研究报告极限应力增加（MD = 21.83，95% CI 9.63–34.04，p = 0.0005）；5项研究报告最大载荷增加（MD = 38.57，95% CI 31.79–45.35，p < 0.000001）；4项研究报告刚度增加（MD = 32.56，95% CI 23.03–42.09，p < 0.000001）；8项研究报告结构模型指数（SMI）降低（SMD = -2.04，95% CI -3.27至-0.81，p = 0.001）。骨代谢标志物：3项研究显示PINP升高（MD = 18.27，95% CI 16.54–19.99，p < 0.000001）；3项研究显示雌二醇（E2）升高（MD = 1.91，95% CI 0.93–2.89，p = 0.0001）；9项研究显示TRACP降低（SMD = -2.82，95% CI -4.02至-1.61，p < 0.0001）；10项研究显示ALP无显著变化（SMD = 0.38，95% CI -0.98至1.74，p = 0.58）；9项研究显示骨钙素（OC）升高（SMD = 2.50，95% CI 1.03–3.97，p = 0.0009）；6项研究显示血清钙升高（SMD = 1.55，95% CI 1.12–1.97，p < 0.00001）；5项研究显示血清磷升高（SMD = 1.06，95% CI 0.31–1.81，p = 0.006）。敏感性分析与发表偏倚：留一法敏感性分析显示依次剔除任一研究后BMD汇总结果稳定，方向一致。漏斗图目测不对称，Egger检验和Begg检验均显著（p < 0.05），提示可能存在小研究效应。

讨论部分：本研究首次通过系统评价和荟萃分析，从BMD、微架构、生物力学和骨代谢多维度定量评估了Panax ginseng提取物在骨质疏松动物模型中的整体疗效。核心发现表明，Panax ginseng提取物显著提高BMD（SMD = 2.21），改善小梁参数并增强骨生物力学性能，效应量可比甚至超过某些传统抗骨质疏松药物。敏感性分析证实结果稳健。模型类型、给药途径和活性成分组成是疗效的关键修饰因子。生物机制方面，人参皂苷Rb1和Rc分别通过AHR/PRELP/NF-κB和TGF-β/Smad通路抑制破骨细胞分化并促进成骨，与TRACP降低、OC和PINP增加的结果一致。ALP未显著变化提示可能通过非经典通路促进基质矿化，即“解偶联”现象。抗氧化和抗炎特性可减轻骨质疏松微环境中的氧化应激。亚组分析显示，自然衰老模型疗效优于OVX模型，雌性动物中效果更好，与雌激素缺乏病理生理一致；剂量≤ 40 mg/(kg·d)达到最大效应，而更高剂量无额外获益，符合人参皂苷的双相剂量反应特性。腹腔给药效果优于灌胃，反映低口服生物利用度限制，纳米囊泡或脂质体包封技术可提高口服吸收3-5倍。与既往研究相比，本荟萃分析的效应量（SMD = 2.21）高于单中心研究报告范围。但现有研究未系统评估不良反应或毒理学终点，安全性仍不确定。生物力学参数合并结果（如最大载荷MD = 38.57）与近期研究趋势一致，但纳入研究数量有限（2-8项）。本研究局限性包括：SYRCLE评估显示分配隐藏和盲法报告不足，可能导致实施和检测偏倚；残留异质性（多数结局I² >75%）源于提取工艺和成分差异；动物模型外推性有限（多为年轻成年OVX动物，中位周期约8周）；机制证据稀疏；小研究效应可能导致BMD估计值偏差。未来方向包括：整合多组学技术阐明骨-免疫-代谢轴调控网络；开发骨靶向递送系统（如羟基磷灰石改性纳米颗粒）；针对不能耐受常规治疗的绝经后骨质疏松患者启动探索性临床试验，采用适应性设计优化剂量和剂型，并在真实世界中评估风险-获益。总之，本荟萃分析确认了Panax ginseng提取物作为多靶点抗骨质疏松候选物的科学价值，其临床转化潜力依赖于标准化制备、机制阐明和高质临床证据链的建立。