《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Precision immuno-oncology in oral cancer: latest trends in biomarkers, novel drug development and nanoparticle-based therapeutic platforms
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口腔鳞状细胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC）是全球重大健康负担，每年新发病例超37万，5年生存率仅为50%–60%，主要危险因素包括烟草与酒精暴露。尽管手术、放疗及化疗已取得进展，但功能性并发症与治疗抵抗仍亟待精准免疫
口腔鳞状细胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC）是全球重大健康负担，每年新发病例超37万，5年生存率仅为50%–60%，主要危险因素包括烟草与酒精暴露。尽管手术、放疗及化疗已取得进展，但功能性并发症与治疗抵抗仍亟待精准免疫肿瘤学策略的介入。本综述系统探讨OSCC的肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME），其核心特征为富含M2型肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）、髓系来源抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）及调节性T细胞（Regulatory T Cells, Tregs）等免疫抑制成分，且存在显著的空间异质性，导致治疗响应复杂化。用于患者筛选的生物标志物包括程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）表达（通过联合阳性评分Combined Positive Score, CPS评估）、肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）、新抗原负荷、干扰素-γ（Interferon-γ, IFN-γ）特征、细胞溶解评分、外周循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA, ctDNA）及单细胞/空间分析技术，但其标准化仍是临床应用的关键瓶颈。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）已重塑OSCC治疗格局，程序性死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1, PD-1）抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）与帕博利珠单抗（pembrolizumab）在临床试验中显示出生存获益，尤其在PD-L1阳性人群中效果显著。新兴治疗策略涵盖新一代免疫检查点靶点（淋巴细胞活化基因3 Lymphocyte Activation Gene-3, LAG-3；免疫球蛋白及ITIM结构域T细胞免疫受体T-Cell Immunoreceptor with Ig and ITIM Domains, TIGIT；OX40）、个体化新抗原疫苗、过继性细胞疗法（肿瘤浸润淋巴细胞Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs；嵌合抗原受体T细胞Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, CAR-T）及克服耐药的联合治疗方案。纳米药物平台——脂质体、聚合物纳米颗粒、金基系统等——可优化药物递送效率，重编程肿瘤及免疫微环境，并实现化疗-免疫-光热协同治疗，有效应对黏膜屏障限制与全身毒性问题。未来研究重点包括通过前瞻性登记研究验证生物标志物、开发可扩展的药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice, GMP）级纳米平台、人工智能驱动的多组学建模，以及用于预测分析的联邦学习技术。通过整合肿瘤基因组学、免疫分析及先进递送系统，精准免疫肿瘤学有望提升OSCC的治疗响应率、疗效持久性及患者生活质量。
1 引言
口腔鳞状细胞癌（OSCC）占口腔恶性肿瘤的90%以上，是全球重大公共卫生挑战，尤其在低收入与中等收入国家，烟草、酒精、槟榔及无烟烟草暴露流行度高。全球癌症统计显示，口腔癌每年新发病例超37万，死亡近18万。尽管手术、放疗及系统治疗技术进步显著，OSCC长期生存率改善有限，5年总生存率仅约50%–60%，晚期及复发患者预后尤差。分子异质性与适应性耐药限制了传统细胞毒性治疗的持久性，凸显了对生物学驱动、低毒高效治疗策略的迫切需求。免疫治疗的引入，尤其是靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs），从根本上改变了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗格局。CheckMate-141与KEYNOTE-048等关键临床试验证实，纳武利尤单抗与帕博利珠单抗可为复发或转移性疾病患者带来生存获益，确立了免疫治疗的新标准地位。然而，药物抵抗与免疫相关不良反应限制了ICIs在OSCC中的临床应用。口腔肿瘤转化研究显示，免疫细胞浸润与功能状态存在显著异质性，促进了免疫逃逸与治疗抵抗。OSCC肿瘤通过多种肿瘤内源性及外源性机制在肿瘤微环境（TME）中建立免疫抑制。这种生物学复杂性限制了统一治疗方案的有效性，支持发展针对肿瘤及宿主特异性免疫特征的精准免疫肿瘤学策略。精准肿瘤学指依据个体患者肿瘤的分子、表观遗传及表型特征指导治疗，强调肿瘤内及肿瘤间异质性的临床相关性。在此基础上，精准免疫肿瘤学成为整合框架，依据肿瘤内在特征与宿主免疫背景定制免疫治疗干预。该范式整合肿瘤基因组学、免疫微环境分析、空间生物学及系统生物标志物，优化患者筛选、指导合理联合策略，并提升疗效与毒性的预测能力。值得注意的是，精准免疫肿瘤学还包含使能技术的开发，如纳米递送系统与先进计算模型，以突破生物屏障并增强疗效。人工智能、机器学习与多组学数据整合进一步拓展了领域边界，支持对治疗响应、耐药及免疫相关不良事件的预测建模。PD-L1通过网格蛋白与小窝蛋白依赖的内吞作用进入细胞，随后转运至早期内体，经Rab11介导的再循环返回细胞表面，或通过泛素化标记进入溶酶体降解。在OSCC中，这一平衡被打破，导致PD-L1持续表达于细胞表面，使肿瘤细胞逃避免疫监视。此外，PD-L1可被包裹入多泡小体形成的外泌体中释放至胞外环境，促进全身性免疫抑制与肿瘤-免疫通讯。纳米颗粒主要通过内吞途径进入肿瘤细胞，包括网格蛋白介导的内吞、小窝蛋白途径或大胞饮，随后经内溶酶体区室运输。其内涵体逃逸能力常依赖于pH响应或表面修饰设计。最终，纳米颗粒的细胞内命运——再循环、降解或胞质释放——由其尺寸、电荷及表面特性决定。合理的纳米颗粒设计可通过促进PD-L1降解或限制其外泌体释放，影响PD-L1转运，从而增强口腔癌免疫治疗的效果。综上，从广谱免疫治疗向精准免疫肿瘤学的转变代表了OSCC个体化诊疗的根本性变革。通过将治疗策略与肿瘤生物学及免疫背景对齐，该方法有望提高响应率、延长生存期，并为口腔癌免疫治疗的实施建立更合理、可持续的框架。
2 口腔癌肿瘤与免疫微环境（TIME）
肿瘤周围由血液与淋巴管、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞、细胞因子、细胞外囊泡及细胞外基质等复杂环境组分构成，统称为肿瘤微环境（TME）。TME在OSCC的发生、进展及演化中起核心作用。OSCC的肿瘤与免疫微环境（TIME）是决定疾病进展、免疫逃逸及治疗响应的关键因素，其特征为高度动态与异质性，恶性细胞与间质及免疫组分相互作用，共同塑造免疫原性与治疗抵抗。理解TIME的细胞组成、免疫逃逸机制及空间组织，是开发精准免疫肿瘤学策略的核心。OSCC的TME是一个复杂生态系统，包含恶性上皮细胞、癌相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）、内皮细胞及多种免疫群体，如细胞毒性T淋巴细胞、调节性T细胞（Tregs）等。OSCC采用多种免疫逃逸机制，包括PD-L1上调、Tregs扩增、TAMs向免疫抑制表型极化及效应T细胞代谢抑制。PD-L1表达与侵袭性临床病理特征相关，且对免疫检查点阻断的响应存在差异。这些免疫逃逸过程主要由TME组分调控，使肿瘤细胞逃避有效的免疫监视。TAMs常获得M2样表型，通过分泌IL-10与TGF-β等抗炎细胞因子抑制细胞毒性T细胞与自然杀伤细胞活性，削弱抗肿瘤免疫。同时，MDSCs通过精氨酸酶活性及活性氧产生等代谢与氧化机制抑制T细胞活化与增殖。此外，肿瘤细胞可通过下调主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）表达，损害抗原提呈，逃避免疫识别。除细胞组成外，OSCC表现出显著的地理异质性与动态瘤内演化，这对治疗响应有重要影响，并限制了基于单一样本的生物标志物评估精度。多区域基因组与转录组研究揭示了不同肿瘤部位在遗传改变、免疫浸润及代谢状态上的显著差异，反映了持续的克隆多样化与选择。空间转录组研究进一步揭示了区域特异性免疫抑制生态位与间质相互作用，这些均促进了治疗抵抗。这些时空复杂性要求精准肿瘤学技术必须整合多区域采样、空间分析及纵向监测，以更精确捕捉肿瘤生物学并指导个体化治疗。
3 患者筛选与响应预测的生物标志物
ICIs在OSCC中的临床疗效存在异质性，仅部分患者获得持久响应。因此，鉴定可靠生物标志物以预测治疗获益并指导患者筛选，已成为免疫肿瘤学研究重点。反映肿瘤基因组特征、免疫微环境组成及系统免疫反应的生物标志物正被广泛研究，以阐明OSCC与HNSCC队列中免疫治疗敏感性与耐药的决定因素。当前生物标志物策略涵盖多个生物学层面。基于肿瘤的标志物如PD-L1表达，通过免疫组化检测与标准化评分系统评估，是HNSCC中PD-1/PD-L1阻断治疗最成熟的预测指标。基因组指标包括TMB与新抗原负荷，可反映肿瘤抗原性，并在包括头颈癌在内的多种癌症中与免疫检查点抑制的良好响应相关。转录组生物标志物，如IFN-γ相关基因特征与细胞溶解活性评分，反映TME内的免疫激活状态，已显示出对免疫治疗结局的预测价值。除组织标志物外，外周血生物标志物正日益被视为监测治疗响应的微创工具，包括ctDNA、免疫细胞分型及细胞因子特征，可实现治疗期间肿瘤演化与免疫反应的动态评估。多重空间分析与单细胞测序技术的进步，可对肿瘤组织中免疫细胞群及其空间分布进行高分辨率表征，深入揭示肿瘤-免疫互作。将这些生物标志物转化为常规临床应用，需要严格关注检测标准化、可重复性及监管验证，确保生物标志物驱动的决策稳健且具有临床意义。这些互补的生物标志物方法共同构建了OSCC精准免疫治疗的框架，有望改善患者分层、指导治疗选择，并为生物标志物驱动的临床试验设计提供依据。
4 利用OSCC新型药物研发
免疫治疗的出现显著改变了OSCC的治疗格局。然而，仅有少数患者能从免疫检查点抑制中获得长期获益，这推动了新型免疫治疗药物、个体化方案及合理联合方案的研发。OSCC药物研发与精准免疫肿瘤学原则紧密契合，日益受到肿瘤生物学、免疫背景及耐药机制的驱动。免疫检查点抑制已彻底改变复发与转移性OSCC的治疗。KEYNOTE-048试验确立了帕博利珠单抗作为一线标准治疗，单药或联合铂类化疗均可显著改善总生存期（Overall Survival, OS），尤其在PD-L1阳性患者中获益明显。CheckMate-141证明纳武利尤单抗在铂类难治性复发/转移HNSCC中优于标准治疗，支持其在OSCC中的外推应用。新辅助PD-1抑制在早期OSCC中也显示出可行性，II期研究显示纳武利尤单抗新辅助治疗可带来约33%的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），且不影响手术时机。真实世界证据进一步证实了ICIs在常规临床实践中的疗效与安全性。近期KEYNOTE-689与NIVOPOSTOP等III期试验为围手术期免疫治疗在局部晚期HNSCC（含口腔癌）中的应用提供了有力证据，显示术后无病生存期与病理缓解率的显著改善。为克服PD-1/PD-L1阻断耐药，新一代免疫检查点与共刺激通路正在早期临床试验中积极探索。抑制性受体如LAG-3与TIGIT，以及共刺激受体OX40（CD134），已成为具有转化潜力的靶点。LAG-3在耗竭T细胞上表达，通过与MHC II类分子结合抑制抗肿瘤T细胞反应。可溶性LAG-3蛋白激动剂如eftilagimod alpha与帕博利珠单抗联用，在复发性/转移性HNSCC二线治疗中显示出约30%的ORR，且耐受性良好。TIGIT在活化T细胞与自然杀伤细胞上表达，通过竞争性结合CD155/CD112抑制免疫效应功能。Tiragolumab等TIGIT单抗与阿替利珠单抗联用在早期试验中显示出可接受的安全性及初步抗肿瘤信号。共刺激受体OX40激动剂则旨在增强T细胞活化与记忆形成，早期临床试验证实了其免疫激活作用与良好的安全性。个性化肿瘤疫苗通过靶向患者特异性新抗原诱导抗肿瘤免疫，已在黑色素瘤
