综述：智能水凝胶敷料用于先进伤口愈合：从生物材料设计到微环境调控

《Frontiers in Materials》：Smart hydrogel dressings for advanced wound healing: from biomaterial design to microenvironment modulation

　　

复杂伤口，例如严重烧伤和慢性糖尿病溃疡，由于涉及持续性炎症、氧化应激和细菌感染的失调愈合过程，带来了巨大的临床挑战。传统敷料提供的治疗效果有限，因此迫切需要能够主动参与愈合级联反应的先进材料。水凝胶因其与天然细胞外基质（ECM）的结构相似性、高含水量和可调的物理化学性质而成为领先候选材料。本综述全面概述了旨在调节伤口微环境并促进再生愈合的“智能”水凝胶敷料的最新创新。研究人员讨论了水凝胶材料的演化轨迹，范围从天然和合成聚合物到新型仿生系统，如基于DNA和肽的水凝胶。重点放在了工程化多功能性上，包括刺激响应性药物递送、固有的抗菌和抗氧化活性、免疫调节能力以及增强的机械性能（例如，自愈合和组织粘附）。此外，研究人员探讨了这些先进水凝胶如何靶向复杂伤口的特定病理特征，包括巨噬细胞极化、血管生成、细胞衰老和纤维化，以促进不仅是伤口闭合，而且是完整的组织再生（包括附属器）。最后，研究人员强调了当前临床转化中的挑战（包括制造可扩展性、终端灭菌、监管批准、批次间重现性和成本），并讨论了未来的前景，包括治疗诊断平台（集成诊断和治疗系统）和基于患者特异性ROS（活性氧）、免疫和pH分布的个性化伤口护理解决方案。

**2 The hydrogel toolbox: advanced materials and fabrication strategies**

该部分概述了水凝胶敷料中使用的先进材料与制造策略。天然聚合物如明胶（gelatin）、壳聚糖（chitosan）、透明质酸（HA）、海藻酸盐（alginate）、肝素（heparin）和丝素蛋白（silk fibroin）因具有良好的生物相容性、生物降解性和ECM模拟特性而被广泛应用。例如，明胶提供细胞粘附性但力学强度较差，可通过添加甲基丙烯酰化透明质酸（HAMA）增强；壳聚糖具有止血和抗菌性能，可通过席夫碱交联或接枝修饰形成可注射水凝胶；HA作为ECM成分，用于促进M2巨噬细胞极化和自愈合递送；海藻酸盐通过与生物活性玻璃复合实现光热能力，或经硫酸化处理模拟糖胺聚糖（GAG）以捕获炎症趋化因子；肝素与4臂星形PEG交联，结合ROS清除纳米酶实现抗炎；丝素蛋白具有优异力学性能，通过双改性引入甲基丙烯酸酯（MA）和二甲基氨基（DMA）基团实现可见光快速交联。合成聚合物如聚乙二醇（PEG）和聚乙烯醇（PVA）提供精确的可调性，PEG用于一氧化氮（NO）递送、自凝胶粉末止血和免疫调节网络构建；PVA用于复合水凝胶递送抗菌肽及光热治疗。仿生系统包括可编程DNA水凝胶，利用DNA的可编程性和刺激响应性构建纯DNA网络或杂交系统，用于无瘢痕皮肤再生和ROS清除；自组装肽水凝胶通过超短脂肪族肽形成纳米纤维支架；超分子水凝胶利用主客体化学（如葫芦[7]脲）实现动态自愈合和按需溶解，避免换药疼痛。先进制造技术包括3D生物打印（如数字光处理DLP）创建定制支架，可注射原位凝胶系统用于不规则伤口，以及动态交联化学（如席夫碱、酰腙键、光交联）赋予自愈合、可注射和快速凝胶化能力，并可通过催化剂解耦网络动力学与刚度，调节应激松弛以引导细胞行为。

**3 Engineering multifunctionality: key properties of smart hydrogel dressings**

该部分详细阐述了智能水凝胶敷料的关键工程化特性。增强的物理力学性能包括止血与组织粘附：丝素蛋白水凝胶通过二甲基氨基改性带正电荷促进凝血，壳聚糖接枝多磷酸盐激活凝血因子V；粘附性通过贻贝启发化学（儿茶酚基团）和单宁酸（TA）的氢键作用实现。自愈合与力学韧性通过动态可逆交联（如席夫碱、儿茶酚-Fe³⁺配位）达成，例如复合水凝胶/纤维膜展现>400%断裂伸长率和1.2 MPa拉伸强度。先进渗液管理利用自泵有机水凝胶中的亲水分形微通道，将渗液吸收效率提升约30倍。刺激响应系统响应内源性线索：酸性感染环境（pH~5.5）触发席夫碱连接的抗生素释放；高ROS水平诱导ROS响应性水凝胶降解并释放治疗脂质纳米粒；细菌酶（如透明质酸酶）降解双层水凝胶内层释放光敏剂；基质金属蛋白酶（MMPs）使明胶甲基丙烯酰基（GelMA）骨架降解。外源性触发包括近红外光（NIR）激活光热剂（如聚多巴胺）产生热量，结合NO释放；温度响应性壳聚糖衍生物在体温下形成凝胶。固有生物活性包括抗菌功能：阳离子聚合物（壳聚糖、ε-聚赖氨酸）和接枝季铵盐破坏细菌膜；抗氧化与ROS清除：天然抗氧化剂（TA、表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG）和纳米酶（普鲁士蓝、Cu_5.4O超小型纳米酶）模拟过氧化氢酶和超氧化物歧化酶活性；抗炎调节：硫酸化海藻酸盐和肝素基水凝胶捕获炎症趋化因子，释放抗炎化合物（如藏红花素-1），以及通过水凝胶网络动力学调控免疫应答。

**4 Modulating the wound microenvironment for regenerative healing**

该部分聚焦于水凝胶对伤口微环境的主动调控。免疫调节通过促进巨噬细胞从M1向M2表型极化实现，策略包括调节水凝胶网络动力学（更快的应力松弛激活上皮整合素-焦点粘附激酶FAK信号）、模拟胞葬作用的纳米囊泡招募调节性T细胞（Tregs）、以及递送生物活性成分（如葛根素、精氨酸、netrin-1）调节A2bR/STAT/PPARγ通路。单细胞RNA测序证实了促修复巨噬细胞亚群的富集。促进血管生成通过可控释放促血管生成分子（NIR控制NO释放、持续netrin-1递送）、整合血小板富集纤维蛋白（PRF）的3D打印皮肤替代物，以及含精氨酸和葛根素的水凝胶增加CD31表达。靶向病理细胞状态：铁死亡（ferroptosis）通过黄芩素负载水凝胶抑制内皮细胞铁依赖性死亡；细胞衰老通过人参皂苷（PNS）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）递送抑制NF-κB通路；氧化应激通过抗氧化提取物（如虎杖提取物中的白藜芦醇、虎杖苷激活NRF2）重新建立氧化还原稳态。实现完全组织再生：机械调节水凝胶抑制炎症和纤维化机械转导信号；可调应力松弛加速再上皮化；无细胞方法如可编程DNA水凝胶人工皮肤引导毛囊和腺体原位再生；神经启发水凝胶在NIR触发下释放蛋白启动周围神经再生；间充质干细胞外泌体（HucMSC-Exos）递送通过miR-21-5p调节成纤维细胞促进无瘢痕愈合；多酚类物质（如虎杖苷）调节成纤维细胞凋亡和自噬发挥抗纤维化作用。

**5 Integrated systems and theranostic platforms**

该部分介绍了集成治疗诊断（theranostic）平台和多层程序化系统。治疗诊断平台结合诊断传感与治疗递送，例如自供电生物粘附贴片中的导电水凝胶-海绵结构作为压力传感器无线传输数据，预防压疮；含钕掺杂硅酸钙（Nd-Ca-Si）玻璃颗粒的水凝胶在808 nm激光下通过Nd³⁺离子产生光热治疗（PTT）并实时测温，释放的硅酸盐和钕离子上调VEGF和KDR促进血管生成。多层程序化系统按时间或刺激顺序释放治疗剂：双层水凝胶先释放细菌响应光敏剂，后释放促再生纳米囊泡；同心水凝胶先爆释抗菌铜，后缓释促血管生成锌；糖尿病伤口系统顺序释放PNS抑制衰老和IGF-1重塑。其他策略包括利用ROS响应性纳米颗粒递送抗菌和抗炎药物，EGCG-铜（EGCG-Cu）胶囊重编程巨噬细胞代谢，以及含多巴胺水凝胶其光热特性演化以先促进愈合后防止瘢痕形成。系统架构包括双层壳聚糖水凝胶、3D打印皮肤替代物（抗菌背层与含PRF和镓的粘附水凝胶层）、温敏水凝胶注射后原位凝胶作为应变硬化支架或递送ROS清除纳米酶。外部触发如NIR激活黑磷量子点水凝胶实现按需光热和光动力（PDT）抗菌，并通过PI3K/AKT和ERK1/2通路促进促再生信号。按需移除系统通过剪切力或溶解溶液实现无创换药。

**6 Comprehensive future perspectives and translational challenges**

该部分分析了新兴挑战、转化障碍和未来方向。新兴挑战包括个性化规模化（需快速评估患者微环境并匹配预成或即时配方水凝胶）、慢性病共病（需解决糖尿病、感染和血管疾病的多重病理）、以及从伤口闭合转向功能性再生（毛囊、汗腺的无瘢痕再生）。转化障碍涉及制造可扩展性与成本（DNA、肽等复杂系统昂贵）、终端灭菌对聚合物和生物活性负载的降解、组合产品（材料+药物+装置）的严格监管审批路径、以及天然聚合物批次间重现性差。未来研究方向包括AI驱动材料设计与发现（机器学习分析大数据预测性能）、闭环治疗诊断（可穿戴电子设备与无线监控和自动调整治疗）、新型治疗靶点（线粒体自噬、表观遗传调控、干细胞外泌体疗法）、天然产物优化（如虎杖中的虎杖苷和白藜芦醇提高生物利用度）、以及基于患者分层（烧伤、糖尿病溃疡、压疮）的个性化伤口护理。

**7 Conclusion and future perspectives**

该部分总结指出，智能水凝胶敷料已从被动屏障演变为主动治疗平台，能够调节伤口微环境并促进再生愈合。本综述提供了关键的综合分析，涉及共享机制、反复出现的挑战以及结构-功能关系。最有效的水凝胶敷料是以时空控制方式整合多种功能，应对愈合伤口的动态需求。未来需要克服转化障碍，并拥抱AI设计和闭环治疗诊断等新兴技术，以实现从通用护理向真正的个性化和适应性治疗的转变。