《Frontiers in Molecular Biosciences》：Multifaceted mechanisms by which environmental endocrine-disrupting chemicals promote cancer progression: crosstalk among carcinogenesis, immunity, and metabolic reprogramming: narrative mini-review
内分泌干扰化学物（endocrine-disrupting chemicals，EDCs）是广泛存在且高度持久的环境污染物。人体暴露可通过多种途径发生，包括膳食摄入、饮水、吸入及皮肤接触，从而带来以慢性、低剂量及混合物累积暴露为特征的持续性健康风险。通过干扰内分泌信号及相关生物学通路，EDCs已被认为与多种健康结局的发生和进展有关，尤其涉及生殖、代谢、神经发育及激素相关性疾病。尤需关注的是其在肿瘤发生中的作用；在肿瘤进展过程中，EDCs可通过多个靶点与信号通路之间的复杂相互作用，促进免疫失调与代谢重编程。阐明这些潜在调控机制，对于制定稳健的预防策略至关重要。该综述综合了关于双酚类（bisphenols）、全氟和多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances，PFAS）、重金属、农药、邻苯二甲酸酯类（phthalates）、多氯联苯（polychlorinated biphenyls，PCBs）及其他新兴污染物的证据。研究人员重点强调了这些物质在三个关键维度中的机制性作用：致癌发生、免疫调节以及代谢重编程。鉴于EDCs暴露具有较长潜伏期、显著个体间差异以及混合暴露协同效应，当前风险评估与因果推断仍然受限。未来研究必须整合高精度暴露科学、前瞻性纵向队列及多组学机制验证，同时纳入关键发育窗口与混合暴露研究框架。最终，这些进展将为暴露预防、监管决策以及暴露相关恶性肿瘤的风险分层与干预策略提供更为可靠的证据基础。
1 Introduction
文章首先指出，全球癌症负担正在持续上升，而传统危险因素如吸烟、饮酒、致癌性感染、电离辐射以及肥胖、糖尿病等代谢应激，并不足以完全解释癌症总体发病负担，由此凸显环境因素尤其是内分泌干扰化学物（EDCs）的重要性。作者强调，EDCs具有广泛存在、长期残留、低剂量慢性暴露和混合暴露等特征，代表性物质包括双酚类、滴滴涕、PCBs、烷基酚和邻苯二甲酸酯类等。相当部分EDCs已显示出与肿瘤相关的生物学活性，并与卵巢癌、乳腺癌（breast cancer，BC）和前列腺癌（prostate cancer，PCa）等激素敏感性恶性肿瘤的发生发展相关。文章进一步提出，本综述并非简单逐类罗列化学物，而是试图建立一个整合性机制框架，将内分泌信号紊乱、肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）重塑、代谢重布线、上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）、肿瘤进展及治疗适应性反应纳入同一“串扰”模型中，并归纳ER/AR/GPER、AhR、PPARs、PI3K–AKT–mTOR、AMPK、NF-κB、活性氧（reactive oxygen species，ROS）、线粒体功能障碍、糖酵解和脂质代谢等共性调控枢纽。
2 EDCs and carcinogenesis
本部分系统讨论EDCs在致癌发生中的作用，指出其致癌潜能主要集中于乳腺、前列腺、睾丸、卵巢和甲状腺等激素敏感组织。作者认为，EDCs通过扰乱内分泌稳态并经由多种分子通路改变细胞命运，从而形成有利于肿瘤起始与后续进展的微环境。雌激素模拟作用被视为多种激素依赖性恶性肿瘤的核心驱动因素之一，尤其在BC和PCa中表现突出。同时，甲状腺癌虽已观察到与EDCs相关的甲状腺功能扰动，但其直接致癌证据仍较有限。整体上，文章提出一个较为清晰的机制链条，即异常激素受体激活、细胞增殖与侵袭增强以及肿瘤风险升高共同构成EDCs介导致癌的重要生物学基础。
2.1 Bisphenols: from BPA to structural analogs
作者指出，双酚类是最典型的EDCs之一，广泛存在于聚碳酸酯塑料、环氧树脂及多类消费品中。双酚A（bisphenol A，BPA）长期被视为高暴露量工业化学品，而双酚S（BPS）、双酚F（BPF）和双酚AF（BPAF）等替代物由于结构相似，常表现出与BPA相当甚至更强的生物活性，因此“以替代求安全”的策略受到质疑。
在致癌机制方面，BPA与乳腺及前列腺癌前病变和恶性病灶形成相关。乳腺癌研究中，宫内暴露可通过增加胶原沉积和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）密度，提升组织刚度并增加肿瘤易感性。BPA还能通过内质网相关通路及长链非编码RNA HOTAIR促进ERα阳性细胞增殖。对于前列腺，早期暴露可激活组蛋白甲基转移酶MLL1并诱导H3K4三甲基化，体现出“早期暴露—长期表观遗传记忆”效应；在RWPE-1细胞中，BPA可诱导迁移增强和非锚着依赖性生长等转化表型。
除雌激素样作用外，双酚类还显著干扰雄激素受体（androgen receptor，AR）信号。多种双酚类似物可抑制AR活性，BPA还可浓度依赖性抑制二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）诱导的AR核转位，并通过招募SMRT、NCoR等共抑制因子抑制AR介导转录。作者据此认为，ER/AR轴的双向干扰可能是双酚类影响激素依赖性肿瘤进展的重要基础。进一步地，BPA及其类似物还可激活cAMP/cGMP依赖性蛋白激酶、ERK、CREB、PKD1以及GPER–FAK–Src–ERK
2级联，从而增强细胞增殖、黏附斑组装、侵袭和转移能力。BPAF则可通过ERα、ERK
1/2以及AREG相关受体酪氨酸激酶串扰促进ER阳性BC细胞生长；BPS与脂质积累、基质细胞和干细胞相关效应有关。作者认为，这些结果提示双酚类通过多靶点信号干预与代谢表型塑造，为治疗耐受和代谢重编程奠定基础。
2.2 Per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS)
本节强调PFAS因其极强环境持久性和迁移性而备受关注，人体主要经污染饮水、食物及吸入途径发生慢性全身性暴露。流行病学证据提示PFAS与癌症风险相关，但不同化合物、暴露时间窗及人群研究结果存在明显异质性。例如，部分出生队列研究显示产前PFOS前体暴露与女儿成年后BC风险增加相关，而另一些PFAS亚型可能呈现不同方向关联。这表明暴露时机尤其关键发育窗口，以及具体PFAS同系物性质，可能共同决定其致癌效应。
机制层面，PFAS可靶向PPARγ和ESR1，诱导EMT并促进耐药相关表型；其还可通过m
6A修饰、MAPK15/自噬和PI3K–Akt/HIF-1通路增强侵袭性。作者特别指出，PFAS具有免疫毒性，可导致淋巴细胞萎缩与全身性免疫抑制，损害抗肿瘤免疫监视。尽管PFOS和PFOA本身不一定具有内在雌激素活性，但其可作为“信号敏化剂”，增强17β-雌二醇效应，放大ERK
1/2活化、雌激素反应基因表达及细胞增殖。PFAS还可能通过破坏细胞因子信号、削弱T细胞与NK细胞效应功能、改变巨噬细胞相关炎症反应来重塑TIME，并与线粒体功能障碍及脂质失衡共同形成代谢受压而免疫抑制的肿瘤支持性微环境。
2.3 Heavy metals as endocrine disruptors
作者将镉（Cd）、铅（Pb）、铬（Cr）和砷（As）等重金属纳入EDCs范畴，指出其主要通过内分泌干扰与氧化应激协同促进恶性肿瘤发生。重金属可破坏激素稳态，促进雌激素依赖性病变，如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症和子宫内膜癌，其中Cd与子宫内膜癌发生增加相关。另一方面，六价铬[Cr(VI)]可诱导羟自由基和超氧阴离子生成，触发系统性氧化应激。文章强调ROS–AhR轴在其中的重要性：Cr(VI)诱导的氧化应激可促进氧脂素生成并激活芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）信号，Cd也可上调AhR相关通路并调节促肿瘤基因表达。
在肿瘤免疫层面，重金属诱导的ROS及AhR/NF-κB信号可重塑肿瘤微环境内炎症与免疫调控网络，促进IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子产生，同时在慢性暴露状态下增加IL-10和TGF-β等免疫抑制介质，进而影响巨噬细胞极化、削弱细胞毒性淋巴细胞活性并降低免疫监视。针对PCa，荟萃分析支持As暴露与PCa风险存在剂量-反应关系，而Cd更可能作为肿瘤促进因子而非初始诱变因子，与更高肿瘤分级和侵袭性相关。整体而言，作者认为重金属通过内分泌失衡、氧化损伤和异常受体信号协同驱动肿瘤进展，并可能关联治疗耐受与代谢重编程。
2.4 Pesticides
本节指出，农药因其持久性与生物蓄积性，构成重要公共卫生威胁。虽然尚无EDCs被明确界定为卵巢癌原发致癌物，但已有证据提示二噁英和三嗪类除草剂与卵巢病变风险升高相关。体外研究显示，2,3,7,8-四氯二苯并对二噁英可促进卵巢肿瘤形成。对于乳腺癌，针对毒死蜱、甲基对硫磷、特丁磷和敌敌畏等有机磷农药的系统研究，多提示累积暴露与BC风险升高正相关。作者还强调农药的跨代效应：孕期母体暴露与男性后代睾丸生殖细胞肿瘤（testicular germ cell tumors，TGCT）风险增加有关，居住地靠近农药施用区域、家庭杀真菌剂使用及父母职业暴露均与后代TGCT风险升高相关。机制上，农药可在关键发育窗口干扰激素信号，并经AhR与NF-κB相关通路影响免疫编程、炎症基调及后续抗肿瘤免疫监视，为激素相关肿瘤的发展提供更易感的组织环境。
2.5 Phthalates: ubiquitous plasticizers and multi-target effects
作者指出，邻苯二甲酸酯类广泛用作增塑剂，也可见于化妆品和个人护理产品，因此人体长期、低剂量、混合性暴露极为常见。文章认为，邻苯二甲酸酯可能通过代谢重塑及内分泌—微环境相互作用参与肿瘤相关过程。其与PCa风险的关系似乎受宿主代谢状态调节，例如在肥胖男性中，邻苯二甲酸酯暴露与PCa风险显著相关，提示其与代谢功能紊乱存在协同效应。此外，孕期母体血清中邻苯二甲酸酯代谢物与脂质代谢异常相关，说明关键窗口暴露可能带来长期系统性影响。在BC模型中，邻苯二甲酸二丁酯（dibutyl phthalate，DBP）和邻苯二甲酸丁基苄酯（butyl benzyl phthalate，BBP）可加速MDA-MB-231异种移植瘤生长。整体来看，作者将邻苯二甲酸酯视为兼具内分泌干扰和代谢扰动特征的多靶点暴露因子。
2.6 PCBs: persistent metabolic and endocrine disruptors
本节强调PCBs尽管早已禁用，但因环境持久性和食物链生物富集，仍是重要健康威胁。除经典内分泌干扰外，PCBs还可作为外源性脂质稳态和脂肪酸生物合成干扰物。流行病学层面，特定地区分化型甲状腺癌高发与高环境PCB负荷并存；母体血清中有机卤化物和特定PCB同系物水平升高，与男性后代TGCT风险升高相关，且雌激素样PCB同系物同时与精原细胞瘤和非精原细胞瘤风险增加有关。机制方面，PCB代谢物PCB29-pQ可诱导有氧糖酵解与GLUT1上调，形成“糖酵解重编程—营养摄取—转移”轴，并通过GLUT1/integrin β1/Src/FAK级联促进EMT、血管外渗与转移播散。与此同时，PCBs还能诱导肥胖和2型糖尿病等系统代谢紊乱，改变TIME内营养供给和促炎信号。作者进一步提出，脂质可用性异常、慢性低度炎症以及AhR、氧化应激和炎症信号激活，可能促使肿瘤相关巨噬细胞样表型形成、抑制细胞毒性T细胞与NK细胞功能，从而推动免疫逃逸。
3 EDCs and the acquisition of therapeutic resistance
作者在本部分将EDCs与肿瘤治疗耐受联系起来，强调目前直接临床证据仍有限，但已有实验研究提示某些EDCs可通过应激适应、程序性细胞死亡改变、EMT、线粒体功能异常、受体介导生存信号和代谢可塑性等途径，塑造有利于治疗适应的细胞状态。PFAS是其中较清晰的例证：联合PFAS暴露可增强卵巢癌细胞在卡铂处理后的存活，并伴随显著线粒体功能障碍，提示其可能通过提高凋亡阈值和改变线粒体介导能量代谢促进铂类耐受。PFAS还与EMT、自噬失调、m
6A修饰及PI3K–Akt/HIF-1信号相关。
双酚类则可能通过多受体网络和抑癌机制破坏参与治疗适应。BPA可作用于ERα、ERβ、GPER、膜相关ER、甲状腺激素受体和AR，并激活ERK
1/2、PI3K–Akt、PKD1和GPER–FAK–Src–ERK等下游信号，促进增殖、迁移、非锚着依赖性生长和侵袭表型。文章还指出BPA暴露与p53失活相关，提示其可能削弱DNA损伤应答及凋亡通路。相较之下，PCB29-pQ通过诱导GLUT1表达并激活相关黏附与迁移信号，将糖酵解重编程与EMT及侵袭性表型直接联系起来。重金属和二噁英样化合物则可借助ROS–AhR相关机制，联动炎症信号、代谢重塑和凋亡途径，使细胞对治疗压力更具耐受性。作者最终将EDC相关治疗耐受概括为多层级适应框架，核心包括DNA损伤应答削弱、线粒体功能障碍、ERK/PI3K–Akt/PKD1/FAK–Src等生存通路激活、EMT相关可塑性以及糖酵解、脂质代谢、核苷酸合成、氧化磷酸化与氧化还原稳态的适应性改变。
4 Integrated multi-target and multi-pathway effects of EDCs on metabolic reprogramming
本部分从代谢重编程角度整合EDCs的多靶点、多通路效应。作者指出，肿瘤细胞为满足快速增殖所需的生物能与生物合成需求，会发生深刻代谢重编程，而PI3K/Akt/mTOR和AMPK通路是调控葡萄糖、脂质和氨基酸代谢通量的核心枢纽。EDCs不仅可造成机体层面的脂质/葡萄糖稳态紊乱与慢性低度炎症，还可在肿瘤局部诱导适应性代谢转变与信号串扰，因此形成“系统代谢失衡—局部细胞重编程”的双通路机制。
作者特别强调代谢重编程与免疫重塑密切耦联。糖酵解、脂质代谢、线粒体功能及氧化还原平衡的改变可影响TIME中的营养竞争和炎症信号，抑制CD8
+ T细胞和NK细胞活性，促进巨噬细胞向肿瘤支持性表型极化，并推动IL-6、TNF-α、IL-10、TGF-β、CCL2及CXCL家族趋化因子网络改变。AhR、NF-κB、PI3K–AKT–mTOR、HIF-1α和ROS相关通路还可能影响PD-1/PD-L1相关免疫抑制信号。
4.1 Bisphenol compounds: orchestrating systemic and local metabolic reprogramming
作者指出，BPA首先通过肝脏这一能量代谢中枢破坏系统代谢稳态。BPA和17β-雌二醇均可影响尿素循环和三羧酸（tricarboxylic acid，TCA）循环，升高精氨酸、肌酸和谷氨酰胺等代谢物水平；这些改变可能为核苷酸合成和氧化还原维持提供底物。BPA还会改变载脂蛋白表达，如上调Apob、下调Apoc3，提示其可同时扰乱脂质与氨基酸代谢，从而形成支持肿瘤起始和局部适应的系统代谢背景。在肿瘤细胞内，BPA可显著加速核苷酸代谢，提高胞苷三磷酸和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸等前体水平，并被认为是嘌呤和嘧啶代谢改变的重要驱动因素。其他双酚类似物也表现出促肿瘤性代谢效应，如BPS影响TCA循环、嘌呤和脂质代谢，TBBPA/TCBPA扰动糖酵解中间产物和谷胱甘肽代谢，BPF则影响甘油磷脂降解及糖酵解相关通路。作者认为，双酚类通过系统脂质/氨基酸失衡、局部核苷酸合成增强及p53相关抑癌机制削弱，共同塑造与肿瘤增殖和治疗敏感性变化相关的代谢表型。
4.2 PCBs: coupling glycolytic flux with metastatic phenotypes
本节聚焦PCBs在局部肿瘤代谢与系统代谢紊乱之间的桥梁作用。PCB29-pQ可显著诱导GLUT1表达，并激活GLUT1/integrin β1/Src/FAK信号轴，促进EMT、血管外渗和转移扩散；而抑制GLUT1则可削弱其促转移效应，提示PCB可通过重塑营养摄取和能量代谢赋予肿瘤细胞迁移与侵袭优势。与此同时，PCBs还是系统代谢干扰物，可诱导脂质代谢异常、肥胖和2型糖尿病。代谢组学分析显示，血中PCB水平升高与脂肪酸生物合成及活化通路显著改变相关，且当与DDT、PFAS等共同暴露时，这种扰动进一步放大。作者据此提出，PCBs同时作为“系统代谢干扰物”和“局部肿瘤代谢促进物”，在关键发育窗口暴露时尤其可能通过早期代谢编程和乳腺结构改变增加成年后肿瘤易感性。
4.3 Convergent mechanistic hubs linking EDC exposure to cancer-related phenotypes
这一小节是全文的机制整合核心。作者认为，不同EDC类别虽然化学结构、暴露途径、持久性和组织分布不同，但其癌症相关效应在一系列共享分子与细胞枢纽上趋于汇聚。受体层面，ERs、AR、GPER、AhR和PPARs是最关键的共同靶点；下游则涉及PI3K–AKT–mTOR、AMPK、MAPK和NF-κB等信号通路。与此同时，ROS生成和线粒体功能障碍构成多类EDCs的共同机制，可推动DNA损伤、炎症信号、代谢重布线和抗凋亡状态形成。这些变化不仅促进肿瘤细胞增殖，也会通过营养竞争、代谢物改变和炎症介质调控，塑造免疫抑制性的TIME。作者强调，内分泌紊乱、氧化应激、代谢重编程、EMT、免疫重塑和治疗适应不应被理解为彼此独立的线性事件，而应被视为相互交织的网络化过程。
5 Discussion
讨论部分从公共卫生和转化医学角度概括全文。作者强调，EDCs相关健康危害具有显著潜伏期和隐匿性，关键生命早期发育窗口内的暴露可永久改变成年期对非传染性疾病，特别是癌症的易感性。现实世界中的暴露通常是低剂量、慢性、混合暴露，而非单一化学物，因此传统单污染物和高剂量线性反应模型难以充分解释EDCs相关肿瘤生物学复杂性。文章特别提出三项解释EDCs相关癌症效应时必须考虑的维度：混合暴露、低剂量非单调剂量-反应关系，以及关键发育窗口。与此同时，EDCs脂溶性强，可在脂肪组织中蓄积，且生物半衰期长、临床潜伏期可超过50年，这进一步增加了风险评估和因果推断难度。
在未来研究方面，作者主张整合高精度暴露测量、前瞻性纵向队列、多组学机制验证、重复生物监测、暴露时间窗分层及非线性剂量-反应建模，以强化因果推断。对于公共卫生实践，则应特别关注低收入人群和职业暴露人群，开展针对性风险沟通和防护。最后，文章指出，EDCs对癌症进展的影响不仅体现在直接的内分泌和代谢扰动，也可能通过TIME内的免疫重塑介导，包括巨噬细胞极化、T细胞功能障碍或衰竭、NK细胞监视受损、细胞因子失衡和免疫检查点相关抑制。尽管这方面直接关联肿瘤免疫治疗结局的证据仍有限，但作者认为，该综述通过建立环境毒理学与临床肿瘤学之间的机制桥梁，为暴露相关分子标志物开发、肿瘤风险分层以及针对性干预策略提供了重要的转化视角。
