多组学整合为多发性硬化症的发病机制提供了生物学见解，并有助于确定潜在的药物靶点

《Journal of Neuroinflammation》：Multi-omics integration provides biological insight and prioritizes potential drug targets in multiple sclerosis progression

　　

摘要

引言

目前治疗多发性硬化症（MS）的主要方法是通过抑制炎症来降低复发率并延缓残疾进展，但对于由神经退行性过程驱动的疾病进展，这些方法的效果有限。我们通过将一项大规模的基因组关联研究（GWAS）与来自血液和大脑的大规模蛋白质数量性状位点数据相结合，试图识别并验证与MS进展相关的蛋白质。

方法

我们进行了全蛋白质组关联研究（PWAS）以筛选潜在的蛋白质；应用了总结数据孟德尔随机化和共定位方法来评估这些蛋白质的关联性；并进行了功能注释（包括通路富集、药物靶点映射和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析）以确定其治疗潜力。此外，我们还通过批量分析和细胞类型特异性表达分析进行了外部验证，并对蛋白质进行了优先级评估。最终确定的重点蛋白质是通过综合所有这些证据得出的。

结果

我们识别出了48种具有遗传学优先性的蛋白质。功能注释结果显示其中14种蛋白质具有治疗潜力，并提出了13种可用于重新开发的非MS相关药物。通过多组学数据的外部验证，我们确定了6种关键蛋白质：RRM2B（一种克拉屈滨的靶点）、CBR1和ETFA（这些蛋白质与现有药物相关）；DNM3（一个通过GWAS发现的位点）、CAB39L和NMRAL1（这些蛋白质被证实为与MS进展相关的新型蛋白质，为理解其生物学机制提供了新的见解）。

结论

我们的多组学整合方法优先筛选出了与MS进展相关的蛋白质，为理解神经退行性机制提供了依据，并为未来针对进行性MS的治疗研究奠定了基础。

引言

目前治疗多发性硬化症（MS）的主要方法是通过抑制炎症来降低复发率并延缓残疾进展，但对于由神经退行性过程驱动的疾病进展，这些方法的效果有限。我们通过将一项大规模的基因组关联研究（GWAS）与来自血液和大脑的大规模蛋白质数量性状位点数据相结合，试图识别并验证与MS进展相关的蛋白质。

方法

我们进行了全蛋白质组关联研究（PWAS）以筛选潜在的蛋白质；应用了总结数据孟德尔随机化和共定位方法来评估这些蛋白质的关联性；并进行了功能注释（包括通路富集、药物靶点映射和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析）以确定其治疗潜力。此外，我们还通过批量分析和细胞类型特异性表达分析进行了外部验证，并对蛋白质进行了优先级评估。最终确定的重点蛋白质是通过综合所有这些证据得出的。

结果

我们识别出了48种具有遗传学优先性的蛋白质。功能注释结果显示其中14种蛋白质具有治疗潜力，并提出了13种可用于重新开发的非MS相关药物。通过多组学数据的外部验证，我们确定了6种关键蛋白质：RRM2B（一种克拉屈滨的靶点）、CBR1和ETFA（这些蛋白质与现有药物相关）；DNM3（一个通过GWAS发现的位点）、CAB39L和NMRAL1（这些蛋白质被证实为与MS进展相关的新型蛋白质，为理解其生物学机制提供了新的见解）。

结论

我们的多组学整合方法优先筛选出了与MS进展相关的蛋白质，为理解神经退行性机制提供了依据，并为未来针对进行性MS的治疗研究奠定了基础。