应对管腔异质性：基于病因的蛋白质组学亚型分类，以制定乳腺癌的靶向治疗策略

《Molecular Cancer》：Navigating luminal heterogeneity: etiology-based proteogenomic subtyping for targeted treatment strategies in breast cancer

　　

摘要

背景

在东亚女性中，尤其是年轻患者中，管腔型乳腺癌的发病率正在迅速上升，其临床结局各不相同。然而，现有的风险分层模型无法充分预测那些研究不足的年轻患者早期复发的情况。我们假设内源性突变过程与被忽视的环境致癌物暴露之间的相互作用推动了分子多样性，从而揭示了新的病因学和治疗见解。

方法

我们对164名未经治疗的早期台湾乳腺癌患者进行了整合蛋白质组学分析，使用了全外显子测序、转录组学、蛋白质组学和磷酸蛋白质组学技术。在管腔型乳腺癌模型中的功能验证确认了治疗脆弱性和生物标志物，并通过一个独立队列（n=270）对高风险复发患者进行了分层。

结果

我们的整合蛋白质组学分析揭示了不同的分子病因和可操作的脆弱性。首次通过突变特征分析发现，环境致癌物暴露（DBAC）和内源性APOBEC突变是导致疾病无进展生存率低的关键因素，尤其是在年轻患者中。高突变负担且具有免疫逃逸特性的亚群表现出免疫表观遗传学上的脆弱性。由DBAC驱动的肿瘤表现出ROS解毒酶的过表达、DNA损伤检查点的激活以及DNA修复途径的抑制，这支持了一种环境-基因组协同机制。与APOBEC相关的肿瘤表现出APOBEC3B/3F/3G、类固醇激素生物合成酶以及下游致癌信号的上调，形成了一个对免疫疗法有反应的亚型。蛋白质组学分类进一步揭示了超出PAM50的管腔型乳腺癌异质性，确定了两个具有临床意义的组：（1）一个DNA修复机制受到抑制且对化疗反应良好的年轻DBAC蛋白组亚群；（2）一个易于复发的亚群，其特征是ER、PI3K–AKT–mTOR和CDK4/6/9信号通路的共同激活。功能验证表明，针对p-POLR2A-Ser2轴的选择性CDK9抑制显著优于CDK4/6阻断。此外，一个伴随的基因组面板（HDAC2、ALDH1L2、ARF4、SCAMP3）在独立队列中对高风险复发患者进行了分层，支持基于生物标志物的侵袭性管腔型乳腺癌治疗。

结论

本研究揭示了环境诱变是东亚患者中管腔型乳腺癌异质性的一个先前被忽视但至关重要的驱动因素。我们建立了一种基于蛋白质组学的转化方案，以指导风险分层和亚型特异性脆弱性的识别，为早期东亚乳腺癌的管理提供了精准肿瘤学策略。