综述：肠道微生物群与自身免疫性疾病：益生菌的治疗潜力

《Current Microbiology》：Gut Microbiota and Autoimmune Diseases: The Therapeutic Potential of Probiotics

　　

近年来，肠道微生物群在1型糖尿病（T1D）、类风湿关节炎（RA）和多发性硬化（MS）等自身免疫性疾病发病机制中的作用日益受到关注。大量研究表明，肠道菌群失衡（dysbiosis）即肠道微生物群落组成失衡，可通过调控炎症通路、肠屏障完整性以及免疫细胞功能而影响宿主免疫应答。T1D、RA和MS患者通常表现为抗炎菌丰度下降，例如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）减少，以及促炎菌群过度富集，例如普雷沃氏菌（Prevotella copri）增多。益生菌和粪菌微生物群移植（FMT）通过恢复微生物平衡、增强短链脂肪酸（SCFAs）生成、支持调节性T细胞（Tregs）功能并抑制促炎性Th1和Th17反应，已显示出一定治疗潜力。尽管结果具有前景，这些干预措施的有效性和安全性仍存在不确定性，尤其是在免疫功能受损个体中更为如此。益生菌制剂缺乏标准化、大规模临床试验有限以及长期效应尚不明确，均限制了其广泛应用。此外，个体间微生物群组成和疾病表型的差异性，使开发具有普适疗效的治疗方法更加复杂。仍需进一步开展严格研究，以更深入阐明相关免疫学机制，并开发安全、个体化且有效的微生物群基础治疗策略。在此之前，益生菌和FMT更适合作为自身免疫性疾病综合治疗方案中的辅助治疗，而非独立解决方案。

近年来，肠道微生物群在1型糖尿病（T1D）、类风湿关节炎（RA）和多发性硬化（MS）等自身免疫性疾病发病机制中的作用日益受到关注。大量研究表明，肠道菌群失衡（dysbiosis）即肠道微生物群落组成失衡，可通过调控炎症通路、肠屏障完整性以及免疫细胞功能而影响宿主免疫应答。T1D、RA和MS患者通常表现为抗炎菌丰度下降，例如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）减少，以及促炎菌群过度富集，例如普雷沃氏菌（Prevotella copri）增多。益生菌和粪菌微生物群移植（FMT）通过恢复微生物平衡、增强短链脂肪酸（SCFAs）生成、支持调节性T细胞（Tregs）功能并抑制促炎性Th1和Th17反应，已显示出一定治疗潜力。尽管结果具有前景，这些干预措施的有效性和安全性仍存在不确定性，尤其是在免疫功能受损个体中更为如此。益生菌制剂缺乏标准化、大规模临床试验有限以及长期效应尚不明确，均限制了其广泛应用。此外，个体间微生物群组成和疾病表型的差异性，使开发具有普适疗效的治疗方法更加复杂。仍需进一步开展严格研究，以更深入阐明相关免疫学机制，并开发安全、个体化且有效的微生物群基础治疗策略。在此之前，益生菌和FMT更适合作为自身免疫性疾病综合治疗方案中的辅助治疗，而非独立解决方案。

Introduction

肠道微生物群在维持机体内稳态方面具有基础性作用，参与消化、代谢、免疫系统调控及病原体防御等多种生理过程。文中指出，肠道微生态紊乱可参与多种代谢性与免疫性疾病的发生发展，其核心机制包括代谢过程失调、肠屏障功能受损以及慢性炎症激活。动物实验提示，菌群组成异常可促进脂多糖（LPS）过量生成；较高浓度的LPS可损伤肠黏膜，破坏肠上皮细胞间紧密连接，最终导致肠通透性增加，即所谓“肠漏”。此外，肠道微生物群通过与肠相关淋巴组织持续互作，调节先天性免疫与适应性免疫应答；当这种平衡被打破时，可出现异常抗原呈递、Th17细胞与调节性T细胞（Tregs）分化失衡，进而促进慢性炎症和自身耐受丧失，参与类风湿关节炎（RA）、1型糖尿病（T1D）、多发性硬化（MS）及炎症性肠病等疾病的发生。基于此，益生菌因其能够调节菌群组成、恢复微生态平衡并改善肠屏障完整性而受到重视。文中同时提到，肠道菌群还可能通过肠—脑轴影响神经心理功能，与抑郁、焦虑及帕金森病等神经退行性疾病相关。

Probiotics Modulate Gut Microbiota and Immune Responses in Autoimmune Diseases

该部分首先概述了肠道微生物群的组成与免疫调节基础。人体胃肠道定植有极其庞大的微生物群，主要由放线菌门（Actinobacteria）、厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）和拟杆菌门（Bacteroidetes）构成，其相对丰度受遗传、年龄、性别、生活方式、健康状况以及饮食等因素影响。文中强调，肠道微生物群可通过激活Toll样受体（TLRs）参与宿主免疫调节。TLRs能够识别微生物相关分子模式（MAMPs）、病原体相关分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs）；除TLR3外，多数TLRs经由髓样分化因子88（MyD88）依赖通路传导信号，继而激活核因子κB（NF-κB），诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子表达。TLR信号不仅参与先天性免疫，也影响巨噬细胞和树突状细胞表面主要组织相容性复合体Ⅱ类（MHC class II）分子的表达，从而增强抗原呈递并协调适应性免疫反应。在免疫失衡背景下，这一过程可能推动自身免疫发生。

文章进一步指出，益生菌是足量摄入后可赋予宿主健康获益的活性微生物。其在自身免疫性疾病中的潜在作用机制主要包括：与致病微生物竞争肠道生态位和营养资源、促进乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）等有益菌增殖、增强肠屏障功能并减少病原体移位；同时提高短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸、丙酸和乙酸的生成，进而增强Tregs功能、抑制过度免疫应答并减轻炎症。文中指出，RA和MS等患者常伴有抗炎菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）减少，而RA患者肠道中普雷沃氏菌（Prevotella copri）增加可能与免疫系统激活及促炎细胞因子释放有关。已有动物研究和部分临床试验提示，益生菌补充可降低炎症标志物并改善RA症状；在MS中，益生菌可能减少Th17细胞数量并增强Tregs活性；在T1D中，也显示出减轻胰腺炎症、改善β细胞功能的潜力。然而，作者同时强调现有证据仍有限且异质性较大，治疗效果可能依赖菌株选择及患者个体微生物群特征，提示个体化策略的重要性。

The Role of Gut Microbiota and Probiotics in the Pathogenesis and Treatment of Autoimmune Diseases

本节作为疾病分论前的总述，强调肠道微生物群通过与宿主免疫系统相互作用，参与自身免疫性疾病的发生与进展。菌群失衡可导致肠屏障破坏、通透性升高以及促炎性免疫反应激活，进而诱导免疫失调并推动疾病进展。文章据此引出后续对自身免疫性肝炎（AIH）、T1D、RA与MS的综述，重点关注疾病发病机制与益生菌干预效应。

The Role of Probiotics in Modulating Gut Microbiota and Immune Response in Autoimmune Hepatitis

自身免疫性肝炎（AIH）是一种以免疫球蛋白G（IgG）升高和转氨酶活性增加为特征的慢性肝病。标准治疗通常采用糖皮质激素并联合硫唑嘌呤，虽可缓解症状并延缓进展，但长期应用伴有较多不良反应。文中介绍了利用HLA-DR3阳性转基因小鼠及S100/完全弗氏佐剂（S100/CFA）诱导模型所获得的研究证据。相关实验中，口服复合益生菌可显著改善肝脏形态学表现，使其更接近正常对照；免疫学上，可减少Th1和Th17细胞分化，增加Tregs数量，并降低IL-17A和干扰素-γ（IFN-γ）表达，同时提高转化生长因子-β（TGF-β）水平。信号通路分析显示，益生菌可下调TLR4、NF-κB p65以及P-IκB/IκB蛋白表达，提示其可能通过抑制TLR4/NF-κB炎症轴发挥作用。与此同时，S100/CFA可增加肠通透性，而益生菌处理后肠道菌群结构出现有利改变，包括降低厚壁菌门/拟杆菌门比值、减少Deferribacteres、Saccharibacteria和Proteobacteria，增加放线菌门（Actinobacteria）与疣微菌门（Verrucomicrobia）丰度，并促进双歧杆菌属（Bifidobacterium）、拟杆菌属（Bacteroides）、乳杆菌属（Lactobacillus）、Anaerostipes、普拉梭菌属（Faecalibacterium）和Blautia增多。文中指出，Blautia和Anaerostipes可分别产生乙酸和丁酸，这些SCFAs具有抗炎作用并有助于维持肠上皮完整性。另一方面，针对AIH患者的临床观察发现，其肠绒毛缩短稀疏、结构不规则、紧密连接受损，且紧密连接蛋白闭锁小带蛋白-1（ZO-1）和occludin水平均降低，支持肠屏障功能障碍参与AIH发病的观点。

The Role of Gut Microbiota and Probiotics in the Pathogenesis and Treatment of T1D

1型糖尿病（T1D）是一种由胰岛β细胞破坏导致绝对胰岛素缺乏的自身免疫性疾病。文章总结，T1D患者常存在肠道菌群组成异常，包括厚壁菌门/拟杆菌属比例下降、菌群多样性降低、产丁酸菌如梭菌IV群和XIVa群减少，以及双歧杆菌属（Bifidobacterium）、普雷沃氏菌属（Prevotella）和阿克曼菌属（Akkermansia）等减少。另有证据提示白色念珠菌（Candida albicans）定植可能与T1D发生相关。动物模型研究进一步证明菌群改变可显著影响疾病发生：抗生素干预可改变糖尿病发生率；VSL#3、酪酸梭菌（Clostridium butyricum）以及约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）等干预在不同模型中表现出延缓或降低发病的作用；而来自MyD88缺陷非肥胖糖尿病（NOD）小鼠的菌群移植可降低野生型NOD小鼠发病率。人群队列研究提示，菌群改变可能先于疾病出现，提示其潜在因果作用；母乳喂养有助于稳定婴儿肠道菌群并可能降低T1D风险，生命早期补充益生菌也可能减少遗传易感儿童β细胞自身免疫风险。

在机制层面，文章强调先天性免疫与适应性免疫均受肠道菌群调控。TLRs及其衔接蛋白MyD88和TRIF可调节免疫应答并影响菌群组成，其中TLR4表达与拟杆菌门和厚壁菌门平衡及糖尿病风险相关。NOD样受体（NLRs）在胰腺淋巴结中的活化可促进T1D，而其缺失或抗生素处理则可能产生保护效应。菌群还通过调节抗原呈递细胞（APCs）如巨噬细胞和树突状细胞，影响CD8⁺ T细胞活化，并可作用于CD4⁺、CD8⁺、黏膜相关不变T细胞（MAIT）和恒定自然杀伤T细胞（iNKT）等适应性免疫亚群。Th1/Th2失衡及Tregs缺乏与β细胞破坏密切相关，而脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等可通过促进丁酸生成诱导Tregs分化，增强免疫耐受。总体而言，益生菌在实验研究和部分临床研究中已表现出平衡Th1/Th2、支持Tregs、促进SCFAs生成并调控Th17、CD8⁺、MAIT和iNKT细胞功能的潜力，但其临床适用性仍需更充分证据支持。

Rheumatoid Arthritis and the Role of Gut Microbiota and Probiotics in Disease Pathogenesis and Therapy

类风湿关节炎（RA）是一种以持续性炎症、进行性关节破坏及多种全身并发症为特征的慢性自身免疫病。文章指出，RA的异常免疫反应涉及T、B淋巴细胞过度激活以及TNF-α、IL-6等促炎细胞因子产生增加。肠道微生物群作为免疫调节的重要因素，在RA发病中具有显著意义。RA相关菌群失衡表现为抗炎菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）减少，以及促炎菌如普雷沃氏菌（Prevotella copri）增加；这类改变可削弱肠屏障，增加肠通透性，使病原体及LPS进入血循环，从而放大全身炎症。其关键机制之一是细菌LPS激活TLRs，诱导TNF-α、IL-6等细胞因子过量产生，增强Th17反应并减少Tregs，进一步放大自身免疫过程。与此同时，SCFAs尤其是丁酸具有抗炎效应，可调节细胞因子生成、支持肠屏障功能并减轻系统性炎症活动。

在治疗层面，文中归纳了益生菌及FMT在RA中的潜在价值。已有病例报告提示FMT后患者症状和炎症指标下降；临床研究显示，连续8周补充干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）可显著降低C反应蛋白（CRP）并改善临床结局，表现为肿胀关节和压痛关节数量减少。乳植物杆菌（Lactobacillus plantarum）和嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）也被报道可降低TNF-α和IL-6水平并改善症状。文章还强调，益生菌可通过增强ZO-1和occludin等紧密连接蛋白表达来改善肠屏障完整性，减少LPS经肠道移位，对RA尤其重要。尽管现有结果具有一定前景，但作者指出该领域临床证据仍受样本量小、研究周期短、菌株及方案差异较大等因素限制，因此关于其疗效的结论仍需谨慎解读。

Multiple Sclerosis: The Role of Gut Microbiota and Probiotics in Pathogenesis and Therapeutic Approaches

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）慢性进展性自身免疫病，以髓鞘损伤、轴突损害和神经变性为主要病理特征。文中指出，MS发病中免疫系统异常激活居核心地位，尤其是CD4⁺ T淋巴细胞中的Th1和Th17亚群，它们分泌IFN-γ、IL-17和TNF-α等促炎细胞因子，促进免疫细胞穿越血脑屏障并加重CNS炎症。随着肠—脑轴概念的发展，肠道健康与MS进展之间的关联日益受到重视。肠屏障损伤可使LPS等细菌抗原暴露于宿主免疫系统，激活全身炎症，继而促进小胶质细胞活化和脱髓鞘过程。MS患者常表现为菌群失衡，具体包括普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）等抗炎菌减少，而黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和Methanobrevibacter等增加。文中特别指出，Akkermansia muciniphila在MS中具有情境依赖性双重作用：在生理状态下有助于维持屏障与免疫稳态，而在MS患者中其增多可能与Th1、Th17反应增强及脑脊液中抗Akkermansia IgG升高相关，提示菌群—免疫相互作用的复杂性。

SCFAs如丁酸和丙酸在MS中的免疫调节作用同样受到重视，它们可支持Tregs功能、抑制Th1和Th17分化，并增强肠屏障完整性。文章总结，多种益生菌菌株，尤其是乳杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）和某些普雷沃氏菌，显示出恢复菌群平衡、增强肠屏障及促进免疫耐受的潜力。其中，Prevotella histicola在动物模型中可抑制Th1/Th17活化并促进Tregs；而罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）则可能因菌株不同而表现出促炎或抗炎的双相效应。临床研究方面，多菌株益生菌补充12周后可降低CRP、TNF-α和IFN-γ，并提高叉头框蛋白P3（FOXP3）和TGF-β相关表达；其他研究还报告了血脂谱、精神状态、疲劳和疼痛症状的改善。FMT也被视为一种有前景但仍处于实验阶段的策略，初步结果提示其可提高菌群多样性、增加SCFAs水平并减轻神经症状，但长期安全性和有效性仍有待安慰剂对照临床试验验证。

Conclusion

结论部分认为，肠道微生物群在RA、MS等自身免疫性疾病中的作用为治疗干预开辟了新方向。益生菌和FMT在降低炎症、恢复菌群平衡和缓解临床症状方面显示出希望，但其应用仍面临多重限制。首先，自身免疫病本身具有多因素和高度异质性的特征，涉及遗传易感性、环境触发因素、免疫失调及微生物群共同作用，因而单一益生菌方案难以普遍适用，个体化治疗仍不成熟。其次，现有研究的方法学局限明显，许多证据来自小样本、短周期研究或动物模型，且不同研究之间菌株、剂量和设计差异显著，影响结论的稳健性与可重复性。第三，安全性问题不容忽视，尤其在免疫功能低下患者中，益生菌相关感染及对原有菌群产生不可预测影响的风险值得警惕。第四，益生菌产品在菌株组成、活性、浓度及质量控制方面缺乏统一标准，限制了其规范化应用。最后，长期补充益生菌对微生物群稳定性和免疫功能的影响仍不明确。因此，文章主张将益生菌与FMT视为现有免疫调节和疾病修正治疗的辅助措施，而非替代方案；未来需依赖更大规模、长期、随机对照且标准化的研究，以阐明宿主—微生物群相互作用并建立安全、精准、有效的微生态治疗策略。