综述：卵巢癌中的铁死亡与化疗耐药性：分子机制及治疗机会

《Journal of Ovarian Research》：Ferroptosis and chemotherapy resistance in ovarian cancer: molecular mechanisms and therapeutic opportunities

　　

摘要

卵巢癌仍然是最具致命性的妇科恶性肿瘤，而获得性铂类耐药性是导致治疗失败的主要原因。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的、由脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡形式，已成为耐药癌症无法完全规避的代谢脆弱性。本文探讨了铁死亡与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）化疗耐药性之间的关系，分析了GPX4抗氧化轴、多不饱和脂肪酸生物合成以及铁稳态的作用机制。我们重点介绍了最新研究发现，包括BRCA1依赖的GPX4泛素化及其对PARP抑制剂合成致死性的影响、NR1D2介导的FSP1转录抑制，以及癌相关成纤维细胞所提供的基质保护作用。卵巢癌的独特特征——富含铁的腹水、富含脂质的大网膜微环境以及普遍存在的BRCA突变——为治疗带来了新的机遇。我们提出了“铁死亡补偿阈值”这一新概念，认为需要同时抑制多个肿瘤节点；同时强调了基于肿瘤铁死亡防御特征进行个性化治疗设计的必要性。此外，我们还讨论了临床转化过程中面临的挑战：靶向毒性、耐药机制、铁死亡易感性的空间异质性，以及需要经过验证的预测性生物标志物。通过整合这些前沿研究成果，我们构建了一个涵盖癌症遗传学、微环境代谢和免疫学的综合框架，使本综述区别于以往的综述，并突出了克服卵巢癌化疗耐药性的可行策略。