《Supportive Care in Cancer》：Longitudinal assessment and predictors of subjective taste change after hematopoietic cell transplantation (HCT)
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目的 本项Orastem研究中的该项调查旨在描述造血细胞移植（hematopoietic cell transplantation, HCT）后主观味觉改变的患病率、患者报告的与味觉改变相关的痛苦水平，以及可预测味觉改变的因素，特别关注可预测重度和/或持续性（
目的 本项Orastem研究中的该项调查旨在描述造血细胞移植（hematopoietic cell transplantation, HCT）后主观味觉改变的患病率、患者报告的与味觉改变相关的痛苦水平，以及可预测味觉改变的因素，特别关注可预测重度和/或持续性（12个月时仍存在）味觉改变的因素。
方法 共纳入5家癌症中心的238例患者，在HCT住院期间及HCT后最长12个月进行随访。比较发生味觉改变患者与未发生患者在性别、年龄、移植类型、既往化疗、预处理方案、口腔黏膜炎、HCT前唾液流率、口腔卫生状态，以及在异基因HCT受者中的慢性口腔移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）等方面的差异。同时评估味觉改变所致痛苦。
结果 在住院期间，超过三分之一的患者（81/238）在关于口腔症状的开放性问题中报告了味觉改变；其中，41%将味觉改变报告为最严重/最困扰的口腔症状。针对味觉改变所致痛苦的特异性问题显示，全部患者中有76%报告存在某种程度的痛苦。既往化疗导致的味觉改变以及全强度预处理是住院期间发生重度味觉改变的危险因素。3个月时，异基因移植患者报告重度味觉改变的比例高于自体移植患者。年龄增加可预测6个月和12个月随访时的重度味觉改变。12个月时，13.1%的患者仍报告存在由味觉改变引起的痛苦。
结论 本研究证实，味觉改变是HCT后常见的临床主诉。对于一小部分患者而言，至12个月时味觉改变仍是一个显著问题。仍需进一步研究以制定针对这一HCT后常见口腔不良反应的有效预防与管理策略。
该文发表于《Supportive Care in Cancer》，是Orastem国际前瞻性多中心观察研究中的一项专题分析，聚焦造血细胞移植（hematopoietic cell transplantation, HCT）后主观味觉改变这一常见但长期以来研究不足的口腔不良反应。研究背景在于，味觉改变是肿瘤治疗后常见症状，既可影响营养摄入，也可损害生活质量。在HCT人群中，患者需接受预处理化疗和/或全身照射，常伴口腔黏膜损伤、支持治疗药物暴露、口咽及胃肠道微生态变化，异基因移植患者还可能出现移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）及长期免疫抑制治疗，因此味觉改变的发生机制更为复杂。然而，既往关于HCT后味觉改变的多中心、前瞻性、大样本研究有限，尤其缺乏对严重或持续性味觉改变预测因素的系统分析。基于此，研究人员旨在明确HCT后主观味觉改变的发生频率、患者痛苦程度及相关预测因素，尤其关注12个月时仍持续存在或严重的味觉改变。
研究人员在5家癌症中心纳入成年HCT患者，连续随访住院期及移植后12个月，比较有无味觉改变患者的人口学和临床特征，并分析重度味觉改变的危险因素。研究结果表明，味觉改变在HCT后十分常见，住院期间尤为突出，并对部分患者的进食和吞咽能力造成影响，也带来显著心理与症状负担。多数患者症状随时间减轻，但仍有一小部分患者在12个月时存在持续且严重的味觉异常。住院期重度味觉改变的主要预测因素为既往化疗相关味觉改变史和全强度预处理；3个月时异基因移植患者重度味觉改变更多见；至6个月和12个月，年龄增加成为唯一持续显著的预测因素。该研究的重要意义在于，证实味觉改变应被视为HCT围移植期及远期随访中的重要口腔支持治疗问题，并提示对高风险人群开展症状监测、预防及管理具有临床必要性。
在方法学上，研究采用前瞻性多中心观察设计，样本来自瑞典、美国、加拿大和荷兰5家癌症中心，共纳入238例接受自体或异基因HCT的成年患者。研究在HCT前完成基线评估，包括病史、既往化疗相关口腔症状、口腔卫生、全唾液刺激流率及口腔检查；住院期每周3次进行床旁症状评估和患者问卷调查；自体移植患者于3个月和12个月随访，异基因移植患者于3、6、12个月随访，并评估慢性口腔GVHD。统计学上采用描述性分析、单因素比较及广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）模型分析重度味觉改变的相关因素。
Introduction
论文首先指出，味觉改变是癌症治疗和HCT后常见的不良反应，不仅见于肿瘤患者，也可见于其他伴有营养缺乏、口腔感染或中枢机制异常的人群。无论病因如何，味觉异常均可能影响患者营养状态及整体生活质量。研究人员进一步强调，HCT是多种血液系统恶性肿瘤以及其他良恶性疾病的重要治疗手段，但对其口腔并发症，尤其是味觉改变的患病率、严重程度及预测因素，目前认识不足。文章还区分了自体与异基因移植在味觉异常机制上的差异：自体移植早期味觉障碍更多与预处理所致口腔黏膜损伤有关，晚期则可能与残余治疗效应和支持药物相关；异基因移植则因感染、免疫抑制剂应用及GVHD等因素，味觉改变可能更复杂且更持久。这一部分为后续研究目的提供了明确依据。
Methods
研究纳入年龄≥18岁的受试者，均计划接受预处理后进行自体或异基因HCT。基线阶段记录医学诊断、化疗和放疗方案、口腔情况、刺激性全唾液流率以及实验室指标，并访谈患者是否存在主观口腔不适。口腔卫生按照可见菌斑累及牙面比例分组。预处理方案按非清髓/减低强度与全强度进行比较。口腔黏膜炎按世界卫生组织（World Health Organization, WHO）毒性分级量表评分，并以住院期间最严重评分用于分析。住院后从回输后1–3天开始，每周3次评估口腔症状，记录最严重或最困扰症状的数值评分；同时采用患者问卷评估过去24小时味觉改变、味觉敏感度下降及其所致痛苦。出院后按移植类型在不同时间点继续随访，异基因患者额外接受慢性口腔GVHD临床评估。统计分析中，将重度味觉改变界定为“quite a bit”或“very much”，并采用GEE模型处理纵向重复测量数据。
ResultsBefore hospitalization
HCT前，257例完成基线评估的患者中，246例曾接受化疗，其中60.2%报告既往化疗引起过口腔并发症。就具体症状而言，29.3%的患者明确报告既往化疗后出现味觉改变，这是最常见的移植前口腔并发症，高于口干和口腔黏膜炎。该结果提示，部分患者在进入HCT阶段前已存在味觉脆弱性，这也为后续风险预测提供了重要线索。
During hospitalization
住院期间共分析238例患者。针对开放式口腔症状提问，34%的患者在某一时点报告味觉改变，其中约半数将其视为最严重或最困扰的口腔症状，占全部住院患者的17.2%。采用0–10分数值评分时，最严重味觉改变的平均分为5.3。若通过特异性患者问卷评估过去24小时症状，则48.5%的患者在住院某一时点报告重度味觉改变，34%的患者报告重度味觉敏感度下降。另有76.3%的患者报告味觉改变带来某种程度的痛苦，29.4%达到重度痛苦。研究还显示，57.6%的患者在住院期间曾无法进食固体食物和/或吞咽液体/糊状食物，其中部分患者明确表示若无味觉改变，本可进食或吞咽。时间趋势上，味觉改变高发于HCT后前2周，即中性粒细胞显著减少阶段，随后多数患者症状逐渐减轻。关联分析显示，住院期间任何程度的味觉改变与异基因移植、WHO≥2级口腔黏膜炎以及既往化疗后味觉改变显著相关。多因素分析进一步指出，既往化疗所致味觉改变和全强度预处理是住院期间重度味觉改变的主要预测因素。
3-month follow-up
3个月时，共207例患者完成口腔检查，161例完成大部分或全部问卷。结果显示，25.6%的患者在过去24小时内报告某种程度的味觉改变，17.4%报告味觉敏感度下降；7.5%的患者存在重度味觉改变，3.7%存在重度味觉敏感度下降。14.4%的患者报告味觉改变相关痛苦，其中5例为重度。异基因移植患者中，11.8%存在慢性口腔GVHD；在这些患者中，重度味觉改变比例较高。经多因素校正后，年龄增加和异基因移植是3个月时重度味觉改变或重度味觉敏感度下降的独立预测因素，其余因素未见显著关联。
6-month follow-up
6个月随访仅涉及异基因移植患者。结果显示，21.3%的患者报告味觉改变，12.2%报告味觉敏感度下降；约7.8%–7.9%的患者症状达到重度。16.7%的患者仍有味觉改变相关痛苦，其中7例达到重度。临床检查发现，26.8%的患者存在慢性口腔GVHD，且该组重度味觉改变比例高于无GVHD组。尽管如此，多因素分析中唯一显著预测6个月重度味觉改变的因素仍为年龄增加。
12-month follow-up
12个月时，169例患者完成大部分或全部问卷。17.1%的患者仍报告味觉改变，15.1%报告味觉敏感度下降；9.7%的患者存在重度味觉改变，9.0%存在重度味觉敏感度下降。13.1%的患者仍因味觉改变感到痛苦，其中8例为重度痛苦。异基因移植患者中，23.9%存在慢性口腔GVHD，该组重度味觉改变比例仍较高，但未达到统计学显著。多因素分析显示，12个月时唯一持续显著的预测因素为年龄增加。这说明长期持续性重度味觉改变虽然只影响少数患者，但在高龄患者中更值得警惕。
Discussion
讨论部分指出，本研究是目前所知规模最大的、专门评估HCT后口腔不良反应的国际前瞻性多中心观察研究之一，并且系统描述了味觉改变的流行特征与时间演变。研究证实，味觉改变在移植前即已存在一定基础负担，在HCT住院期明显增加，并在部分患者中持续至移植后12个月。研究同时强调，味觉改变不仅是感觉异常，更可能导致进食障碍和显著痛苦，因此具有临床与心理双重重要性。既往化疗史增加总体味觉改变风险，这与既有研究一致；住院期中，口腔黏膜炎和全强度预处理与更严重症状相关；异基因移植患者在住院期及各随访时点总体症状率更高，3个月时重度味觉改变风险尤为突出。慢性口腔GVHD患者的味觉改变评分持续偏高，但在各时间点均未达到统计学显著。研究未发现基线刺激唾液流率与味觉改变存在明确关系，提示客观唾液指标与主观口干、主观味觉异常之间关系可能更为复杂。作者还指出，本研究使用的味觉评价均为主观量表，未采用化学味觉测定等客观方法，这是研究的局限之一。其他局限包括患者异质性较高、存在失访、自体与异基因移植随访节奏不同、总随访期仅12个月，以及未专门评估嗅觉改变。总体而言，这些结果支持将味觉改变纳入HCT支持治疗和长期管理的重要组成部分。
研究结论部分可译为：本研究证实，味觉改变是HCT后常见的临床主诉。对于一小部分患者而言，至12个月时味觉改变仍然是一个显著问题。仍需进一步研究，以制定针对这一HCT后常见口腔不良反应的有效预防与管理策略。
