《Journal of Controlled Release》：Immune cell delivery platforms for tumor therapy: From empirical approaches to AI-integrated frameworks
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陈浩|党晓东|朱家伟|王泽坤|黄天奇|王志豪|李振勋|魏忠西|杨长青|王晨晨|王沁阳|陈莉|张鹏鹏|尹浩浙江大学药学院，国家先进药物递送与释放系统重点实验室，中国杭州市余杭塘路866号，310058摘要肿瘤微环境的异质性和免疫抑制特性给传统治疗策略带来了重大挑战，包括靶向不准确和
陈浩|党晓东|朱家伟|王泽坤|黄天奇|王志豪|李振勋|魏忠西|杨长青|王晨晨|王沁阳|陈莉|张鹏鹏|尹浩
浙江大学药学院，国家先进药物递送与释放系统重点实验室，中国杭州市余杭塘路866号，310058
摘要
肿瘤微环境的异质性和免疫抑制特性给传统治疗策略带来了重大挑战，包括靶向不准确和药物耐药性的变化。近年来，基于免疫细胞的递送系统应运而生，这些系统利用免疫细胞的天然归巢能力并结合先进的工程技术，提供了精确靶向和增强抗肿瘤免疫反应的新方法。然而，这类复杂生物系统的合理设计和优化仍然主要依赖于经验判断且需要大量资源。人工智能（AI）的整合有望通过提供数据驱动的预测框架来改变这一现状。本文系统总结了免疫细胞递送系统的最新进展，包括巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和T细胞，重点介绍了它们如何通过靶向递送、免疫激活和微环境重塑来提高治疗效果。此外，我们还探讨了AI集成方法如何通过实现合理设计、精确目标识别和预测性递送评估来克服经验性瓶颈。尽管在各个方面仍存在挑战，但免疫学、纳米技术和计算科学的持续融合是加速下一代免疫细胞递送平台发展的关键研究方向。
引言
肿瘤的治疗仍然是当代医学面临的重要挑战，因为全球癌症发病率正在以惊人的速度上升[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]。尽管在治疗策略方面取得了显著进展，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs），但其临床效果常常受到固有局限性的影响[9]、[10]、[11]、[12]。化疗和放疗会对健康组织产生显著的脱靶毒性；靶向治疗面临获得性耐药性和肿瘤微环境（TME）渗透性有限的挑战；由于TME（包括调节性T细胞和髓系来源的抑制细胞）的免疫抑制作用，ICIs仅能在大约20%到40%的患者中产生持久效果[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]。这些挑战凸显了迫切需要创新递送系统来提高药物生物利用度、改善肿瘤靶向性，并与现有疗法协同作用以克服TME带来的障碍[19]、[20]、[21]。
传统的纳米级药物递送系统，如脂质体、聚合物纳米颗粒和无机纳米载体，已被广泛研究用于应对这些挑战[22]、[23]、[24]、[25]、[26]。这些系统通过增强渗透性和滞留效应（EPR）被动靶向，或通过配体修饰主动靶向。然而，它们的临床应用受到多种限制：单核吞噬细胞系统（MPS）会迅速清除这些载体，阻碍其在肿瘤深处的积累。此外，由于缺乏特异性靶向能力，它们会在肝脏、肺和肾脏等正常组织中积累，导致全身毒性[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]。相比之下，基于细胞的药物递送系统，特别是利用免疫细胞的系统，作为一种自体药物递送平台显示出明显优势：具有天然的生物相容性和低免疫原性[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]。此外，由趋化因子（如CXCL12、CCL2和TNF-α）等细胞因子驱动的主动趋化作用使这些细胞能够迁移到并积聚在合成纳米载体难以到达的缺氧或转移性微环境中[39]、[40]、[41]。
免疫细胞及其工程衍生物作为抗肿瘤免疫的效应细胞和多功能递送载体，具有两个基本功能：（1）其固有的抗肿瘤能力，如T细胞和自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性作用，以及树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能[42]；（2）能够封装和释放治疗性物质，包括化疗药物、核酸、纳米药物和溶瘤病毒[43]。近年来，在基于免疫细胞的递送系统开发方面取得了显著进展，重点是优化载荷效率、延长体内持久性和增强协同抗肿瘤效果[37]、[44]、[45]、[46]、[47]、[48]、[49]、[50]、[51]、[52]、[53]。例如，对T细胞进行基因改造，开发出表达细胞因子和双特异性抗体分泌模块的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，从而生成了“武装”CAR T细胞[54]、[55]、[56]。这些细胞不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以调节TME。巨噬细胞因其表面肿瘤靶向能力和逃避吞噬作用的抗体（CD24、CD47）而被用于延长在实体瘤中的循环效率和肿瘤浸润[57]。此外，中性粒细胞可以迅速迁移到炎症肿瘤部位，为治疗转移性肿瘤提供了有前景的策略[58]、[59]、[60]。因此，阐明不同免疫细胞的特性对于设计针对各种肿瘤的靶向载体具有重要意义。
随着药物数据可用性的指数级增长、先进的人工智能（AI）算法和前所未有的计算能力的提升，AI技术已成为现代药物研究中的有效工具，例如机器学习（ML），它能够高效利用大型数据集来辅助设计药物递送系统[61]、[62]、[63]、[64]、[65]、[66]、[67]、[68]。AI涵盖了强大的计算工具，用于分析复杂的高维数据集（包括多组学谱型、结构数据库、成像数据和生物传感器输出），并将其转化为设计更好药物载体的实际指导[69]、[70]。AI有潜力通过整合生物材料工程、肿瘤学和免疫学提供一个计算框架来克服这些转化瓶颈[71]。通过利用生成模型和ML算法，AI加速了载体的结构工程，映射复杂的多参数空间以确定最佳设计，并预测体内行为（如免疫细胞药代动力学和肿瘤归巢）。这种预测能力使得能够高效利用大型数据集，绕过传统的手动筛选，为免疫细胞递送系统的精准工程提供明确指导[72]、[73]、[74]。然而，随着这些平台向临床应用迈进，AI工程化的免疫细胞递送平台的临床转化目前受到数据匮乏、深度学习模型中缺乏机制可解释性以及制造障碍等关键挑战的制约。
本文系统总结了近年来免疫细胞递送系统在肿瘤治疗方面的最新进展，包括AI技术的整合（图1）。首先，我们对主要类型的免疫细胞载体（如T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞）及其与递送相关的独特生物学特性进行了分类。接下来，我们讨论了使用活细胞、工程化活细胞和细胞衍生膜材料（细胞膜、外泌体、囊泡等）优化载荷装载和增强肿瘤靶向/滞留的最新工程策略（表1）。此外，我们强调了AI在通过AI辅助的合理设计、精确目标识别和预测性递送评估方面所起的作用。本文还探讨了AI在这一领域仍面临的挑战。该综述旨在为纳米医学、免疫学和肿瘤学领域的研究人员提供全面的路线图，以推动基于免疫细胞的肿瘤治疗递送系统的发展。
(继续)
章节片段
免疫细胞递送系统的经验性设计
以下部分详细介绍了不同的基于免疫细胞的递送系统。对于每种细胞类型，讨论了如何利用其天然能力以及如何调整工程策略以应对肿瘤药物递送的主要挑战。最终分析强调了跨平台的共同设计原则以及每种细胞类型提供的独特创新。
集成AI的免疫细胞递送框架
如第2节所述，基于免疫细胞的递送平台有潜力解决肿瘤治疗中的关键问题。这些活载体及其衍生物通过细胞内装载、表面修饰、基因重编程或膜涂层等工程改造，获得了主动的肿瘤归巢能力。尽管取得了这些进展，但这些平台的设计和优化仍然主要依赖于经验判断。选择合适的细胞类型和工程策略通常
结论与展望
本文总结了基于免疫细胞的肿瘤治疗递送系统的最新进展，重点介绍了它们的生物学特性和工程策略。与传统合成载体相比，T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞、DCs和中性粒细胞等免疫细胞具有内在的肿瘤归巢能力、免疫调节功能和灵活的载荷装载能力。这些特性有助于改善肿瘤中的药物积累
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陈浩：可视化、形式分析、数据整理、概念化。党晓东：可视化、研究、形式分析、数据整理。朱家伟：研究、形式分析。王泽坤：可视化、研究。黄天奇：形式分析、数据整理。王志豪：形式分析、数据整理。李振勋：形式分析、数据整理。魏忠西：形式分析、数据整理。杨长青：可视化、研究。王晨晨：研究，
致谢
P.Z. 感谢2030年科技创新重点项目（2023ZD0121002）、国家自然科学基金（22501245）以及浙江大学的创业支持。
