罗莫佐单抗(Romosozumab)增加中国绝经后骨质疏松症患者骨矿物质密度：一项随机III期临床研究

《Journal of Orthopaedic Translation》：Romosozumab increases bone mineral density in postmenopausal Chinese women with osteoporosis: A randomised phase three study

　　

摘要 背景：骨质疏松症(osteoporosis)最常见于绝经后女性，在中国造成较高的医疗和经济负担，凸显了对更有效治疗的需求。此项在中国大陆31家中心开展的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估罗莫佐单抗(romosozumab)在中国高危骨折风险的绝经后骨质疏松症患者中的疗效、安全性及药代动力学(PK)/药效学(PD)特征(NCT05067335)。 方法：327例患者按2:1随机分配至罗莫佐单抗210 mg皮下注射(n=218)或匹配安慰剂(n=109)，疗程6个月，随后所有患者接受6个月开放标签罗莫佐单抗治疗。主要终点为6个月时腰椎骨矿物质密度(bone mineral density, BMD)较基线的百分比变化。 结果：基线特征均衡。第6个月时，罗莫佐单抗组腰椎BMD最小二乘均值(least-square mean, LSM [95% CI])较基线升高9.81%[9.18%, 10.45%]，安慰剂组为0.44%[–0.42%, 1.31%]，组间差异9.37%(8.34%, 10.39%; p < 0.001)。全髋(2.93%[2.53%, 3.33%] vs 0.07%[–0.49%, 0.63%]; 差异2.86%[2.18%, 3.54%]; p < 0.001)及股骨颈(3.33%[2.65%, 4.01%] vs –0.15%[–0.94%, 0.65%]; 差异3.48%[2.58%, 4.38%]; p < 0.001)亦显著改善。初始随机至罗莫佐单抗的患者至第12个月各部位BMD持续增加。罗莫佐单抗使骨形成标志物I型原胶原N-端前肽(procollagen type 1 N-telopeptide, P1NP)初期大幅升高，骨吸收标志物血清I型胶原C-端交联端肽(serum type I collagen C-telopeptide, sCTX)下降，证实其对骨形成与骨吸收的双重作用。罗莫佐单抗耐受性良好，严重及重度的治疗期不良事件(treatment-emergent adverse events, TEAEs)发生率低，因TEAE致治疗或研究中止者少。 结论：上述结果证实罗莫佐单抗治疗中国绝经后骨质疏松症的有效性与安全性。

本文解读基于发表于《Journal of Orthopaedic Translation》的论文：Romosozumab increases bone mineral density in postmenopausal Chinese women with osteoporosis: A randomised phase three study（Zhang Zhenlin, Xue Qingyun, Chen Decai, Chao Aijun, Huo Yanan, Zhu Mei, Cao Xu, Lin Hua, Xu Youjia, Cheng Qun, Yang Huilin, Xu Xiaoyan, Li Yujie, Du Xuan, Jiang Jun, Gao LingLing, Rosario-Johnson Theresa, Bauer Lars, Xia Weibo）。

研究背景

骨质疏松症(osteoporosis)以低骨量和骨微结构退化为特征，导致骨强度下降及骨折风险升高，在绝经后女性中最为常见。随着中国人口老龄化，40岁以上女性骨质疏松症患病率约达20.6%，50岁以上女性患病人数约7000万，骨质疏松性骨折带来沉重疾病负担——椎体骨折在50岁以上女性中患病率约15%，60岁以上达17.3%，80岁以上高达36.6%，预计到2035年中国主要骨质疏松性骨折支出将达1320亿元人民币。既往骨折是再发骨折的强危险因素，初次骨折后首年再发骨折率达7.6%。中国《原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)》推荐五类药物治疗，但仍缺乏可快速提升骨量从而降低骨折风险的药物，尤其对已发生骨折的高危患者需求迫切。罗莫佐单抗(romosozumab)是一种全人源单克隆抗体，通过结合并抑制硬化蛋白(sclerostin)发挥促骨形成兼抑骨吸收的双重作用，FRAME(NCT01575834)和ARCH(NCT01631214)两项全球III期研究证实其在欧美人群可降低椎体及临床骨折风险并显著提升骨矿物质密度(bone mineral density, BMD)，2019年起在美欧日获批，但此前缺乏专门针对中国绝经后女性的桥接数据。本研究旨在评估罗莫佐单抗在中国人群中的疗效、安全性、药代动力学(pharmacokinetic, PK)及药效学(pharmacodynamic, PD)特征。

主要研究方法概述

研究人员开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照并衔接开放标签治疗的III期桥接临床试验(NCT05067335)，在中国大陆31家中心纳入327例55–90岁、腰椎/全髋/股骨颈BMD T值≤–2.5且至少具备一项骨折危险因素（脆性骨折史、父母髋部骨折史、BMI≤19 kg/m²、年龄≥65岁或目前吸烟）的中国绝经后女性，按2:1随机接受罗莫佐单抗210 mg或安慰剂皮下注射每月1次共6个月，随后所有患者接受6个月开放标签罗莫佐单抗210 mg每月1次，全程补充钙剂(500–600 mg/d)及维生素D(800–1200 IU/d)。主要终点为双能X线吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)测得的第6个月腰椎BMD较基线百分比变化；次要终点含第6个月全髋及股骨颈BMD变化、第12个月各部位BMD变化；PD终点含骨形成标志物P1NP(procollagen type 1 N-telopeptide)及骨吸收标志物sCTX(serum type I collagen C-telopeptide)变化；安全性评估治疗期不良事件(treatment-emergent adverse event, TEAE)、抗药抗体(anti-drug antibody, ADA)及PK参数。统计分析采用ANCOVA及固定序列检验，疗效分析基于全分析集(full analysis set, FAS)，安全性基于安全集(safety set, SS)。

研究结果

3.1. Patient disposition and baseline characteristics（受试者分配与基线特征）

327例随机（罗莫佐单抗组218例，安慰剂组109例），双盲期完成率分别为93.6%和91.7%，12个月完成率分别为91.3%和85.3%。两组基线年龄（均值67.0岁 vs 67.3岁）、BMI、腰椎BMD T值（–3.21 vs –3.21）、全髋及股骨颈T值、FRAX主要骨质疏松骨折10年概率、基线P1NP及sCTX水平均均衡可比，约半数患者有协议允许的既往补钙/维生素D用药史，35.3%–38.5%有骨折史。COVID-19影响部分访视时间窗但仅0.9%漏掉第6个月访视。

3.2. Primary endpoint: BMD changes（主要终点：BMD变化）

第6个月时，罗莫佐单抗组腰椎BMD较基线最小二乘均值(least-square mean, LSM [95% CI])升高9.81%[9.18%, 10.45%]，安慰剂组为0.44%[–0.42%, 1.31%]，组间差异9.37%(8.34%, 10.39%; p < 0.001)。全髋BMD：罗莫佐单抗组2.93%[2.53%, 3.33%] vs 安慰剂组0.07%[–0.49%, 0.63%]，差异2.86%(2.18%, 3.54%; p < 0.001)。股骨颈BMD：罗莫佐单抗组3.33%[2.65%, 4.01%] vs 安慰剂组–0.15%[–0.94%, 0.65%]，差异3.48%(2.58%, 4.38%; p < 0.001)。第3个月时各部位即观察到显著高于安慰剂的BMD增幅。最初随机至罗莫佐单抗的患者第6–12个月BMD在各部位继续上升；第12个月时最初罗莫佐单抗组腰椎BMD较基线升高13.04%[12.28%, 13.80%]，全髋升高4.22%[3.80%, 4.65%]；最初安慰剂组跨入开放标签治疗后第6–12个月BMD增幅与前期罗莫佐单抗组相似。按年龄、地域、基线BMD、维生素D水平分层亚组疗效基本一致（维生素D>40 ng/mL及≥75岁亚组因样本量小需谨慎解读）。结论：罗莫佐单抗在中国人群中快速且显著提升腰椎、全髋及股骨颈BMD，持续治疗至12个月BMD进一步增加。

3.3. Pharmacodynamic results（药效学结果）

基线P1NP与sCTX两组相似。罗莫佐单抗初始治疗组P1NP较基线中位百分比变化第1个月达峰值54.60%（升幅），之后逐渐回落至第12个月；sCTX较基线中位百分比变化在第12个月降至最低（–42.40%）。安慰剂组启动开放标签罗莫佐单抗后呈现相似P1NP峰值（第7个月，即首次给药后1个月）及sCTX下降趋势。结论：罗莫佐单抗在中国人群中表现出典型的促骨形成（P1NP早期升高）与抑骨吸收（sCTX降低）双重药效学特征。

3.4. Pharmacokinetic results（药代动力学结果）

初始随机至罗莫佐单抗的患者血清药物谷浓度至第6个月逐渐升高，第6–12个月维持平稳。

3.5. Immunogenicity（免疫原性）

整个15个月研究中38.5%罗莫佐单抗初始随机受试者任意时间点抗药抗体(ADA)阳性，其中3.7%为中和抗体；治疗期新发ADA阳性率35.3%，首次ADA阳转最常见于第6个月(16.5%)。ADA阳性者第3个月平均血清谷浓度较持续ADA阴性者约低30%，但对第6、12个月谷浓度影响有限，且不同ADA状态患者腰椎BMD增幅相似。结论：尽管ADA检出率高于全球ARCH/FRAME研究，但未发现ADA对BMD疗效产生明显影响。

3.6. Safety（安全性）

双盲期（0–6月）：罗莫佐单抗组TEAE发生率72.9%，安慰剂组70.6%；严重TEAE分别为3.7%和4.6%；导致停药TEAE分别为0.9%和2.8%；重度TEAE分别为2.3%和0.9%；无死亡。最常见TEAE为COVID-19感染、注射部位反应(injection site reaction, 8.7% vs 0.9%)、上呼吸道感染。罗莫佐单抗组双盲期发生2例判定的心血管TEAE（急性心肌梗死及冠心病各1例），安慰剂组无。整个研究期（0–15月，所有接受过≥1次罗莫佐单抗者n=316）：TEAE 85.8%，严重TEAE 10.8%，导致停药2.5%，死亡1例（脑梗死，研究者判断与药物无关）。无确诊颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw, ONJ)或非典型股骨骨折(atypical femoral fracture, AFF)。结论：罗莫佐单抗在中国绝经后女性中总体耐受良好，安全性特征与已知全球数据一致，未发现新的安全性信号。

讨论与结论总结

本项首次在中国绝经后骨质疏松症患者中开展的III期双盲安慰剂对照试验显示，罗莫佐单抗治疗6个月使腰椎、全髋及股骨颈BMD分别显著提升9.81%、2.93%和3.33%，优于安慰剂(p均<0.001)，第3个月即显现疗效，持续治疗至12个月BMD进一步增加，BMD增幅与全球FRAME/ARCH研究及东亚(日本、韩国)亚组一致。PD标志物P1NP早期升高及sCTX下降印证了其促骨形成兼抑骨吸收的双重作用。安全性特征与全球研究一致，无新安全信号，ADA阳性未显著影响BMD应答。局限性包括未以骨折为直接终点（但BMD已被FDA认定为骨折风险的替代终点）、受COVID-19部分影响访视窗、双盲对照期仅6个月且样本量小于全球研究使心血管事件比较受限。研究结论翻译如下：

综上所述，在此项针对中国绝经后骨质疏松症女性的研究中，与安慰剂相比，罗莫佐单抗治疗6个月使腰椎、全髋及股骨颈BMD较基线显著改善。虽然本研究未评估骨折风险降低，但这些BMD正向变化与此前全球大型III期研究（奠定了罗莫佐单抗在美欧日获批基础）所报道的一致。罗莫佐单抗在中国绝经后女性人群中耐受良好，安全性特征与全球研究及东亚队列一致。本研究结果为罗莫佐单抗用于治疗中国绝经后骨质疏松症女性提供了有效性及安全性的有力证据。