基于咔唑结构的STING抑制剂的合理设计，用于治疗由cGAS-STING通路驱动的炎症性疾病

《Nature Communications》：Rational design of carbazole-based STING inhibitors for treating cGAS-STING pathway-driven inflammatory disorders

　　

摘要

干扰素基因刺激因子（STING）是先天免疫途径中的关键适配蛋白，其异常激活与自身免疫性疾病的发病机制密切相关。尽管它已成为治疗炎症性疾病的有吸引力的靶点，但目前的STING抑制剂仍面临一些挑战，包括脱靶毒性和对结合机制理解不足的问题。通过基于靶点和细胞的级联筛选及合理设计，发现了一种含有咔唑骨架的化合物DDO-88109作为STING抑制剂，在THP1-Dual细胞和RAW-Lucia ISG细胞中的IC50值分别为1.76 μM和1.85 μM。此外，DDO-88109对hSTING的多种异构体（WT、HAQ和H232）具有广泛的亲和力，并能以良好的选择性抑制cGAS-STING信号通路的激活。结构研究表明，DDO-88109以2:1的化学计量比占据STING的CDN结合位点。在TREX1缺乏导致的自身炎症模型以及顺铂诱导的急性肾损伤（AKI）小鼠模型中，给予DDO-88109（15 mg/kg）可显著减少炎症因子的分泌并改善组织炎症。总体而言，DDO-88109的发现为基于结构的STING抑制剂合理药物开发提供了范例，有望成为针对cGAS-STING信号通路驱动的人类自身免疫性疾病的新型小分子疗法。