综述：炎症驱动的转录重编程在前列腺癌：NFκB、JAK/STAT3和表观遗传重塑在去势抵抗性疾病中的汇聚

《Cancer Letters》：Inflammation-driven transcriptional reprogramming in prostate cancer: Convergence of NFκB, JAK/STAT3, and epigenetic remodeling in castration-resistant disease

　　

慢性炎症已成为前列腺癌（CaP）发生、进展和治疗耐药的核心驱动因素。虽然雄激素受体（AR）信号是前列腺肿瘤发生的主要轴心，但越来越多的证据表明，炎症信号通路，特别是核因子κB（NFκB）和白细胞介素-6（IL6）/Janus激酶/信号转导与转录激活因子3（JAK/STAT3）通路的持续激活，深刻重塑了晚期疾病的转录和表观遗传景观。这些信号通路在很大程度上与AR信号汇聚，形成共同轴心，促进肿瘤存活、增殖、血管生成、免疫逃逸、上皮-间质转化（EMT）和转移。此外，长期暴露于IL6和肿瘤坏死因子-α（TNFα）等细胞因子会导致STAT3和NFκB信号通路的组成性激活。这种持续的炎症信号甚至在雄激素剥夺条件下也能增强AR转录活性，从而促进去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发展。除转录串扰外，炎症信号通路还与表观遗传重塑机制相互作用，包括组蛋白修饰、DNA甲基化以及染色质修饰因子（如EZH2、LSD1和BRD4）的失调。这些表观遗传变化稳定了异常基因表达程序，并促进了转移性CRPC的治疗耐药。本综述讨论了炎症信号、AR重编程和表观遗传重塑之间的串扰，并阐述了靶向NFκB和JAK/STAT3信号通路的新兴治疗策略。该综述强调了炎症-AR-表观遗传整合轴在CRPC进展中的重要性，并指出其在改善生物标志物分层以及开发有效的组合治疗策略以克服耐药性并改善晚期CaP临床结局方面的潜力。

1. 引言
前列腺癌（CaP）是全球男性癌症死亡的主要原因之一，2026年美国预计新增病例333,830例，死亡36,320例。CaP常见于45-60岁男性，主要发生在前列腺外周带，前列腺腺癌多起源于基底细胞或腔细胞。局限性CaP通常级别低、生长缓慢且临床非侵袭性。尽管早期CaP常无症状，但晚期疾病可能出现骨痛、贫血和肾功能障碍等症状。诊断常用方法包括直肠指检、磁共振成像（MRI）和前列腺特异性抗原（PSA）检测，但PSA检测仍存争议。早期检测和治疗策略的进步显著提高了局限性CaP患者的5年生存率，但这一优势仅限于局限性类型，转移性和侵袭性CaP的生存率显著较低。约15%的CaP男性确诊时伴有局部区域转移，5%出现远处转移，其中80%的转移性患者表现为骨转移。CaP在流行病学和遗传上具有高度异质性，年龄、肿瘤组织学和恶性程度等因素显著影响肿瘤形成。雄激素受体（AR）信号在疾病发生和进展中起重要作用，并作为晚期癌症患者的治疗靶点。多数CaP病例为AR阳性，因此可采用雄激素剥夺治疗（ADT）。局限性CaP常用根治性前列腺切除术或放疗联合ADT，而转移性疾病则采用ADT联合促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂，随后进行多西他赛化疗。然而，转移性CaP逐渐对ADT产生耐药，发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），导致高死亡率和发病率。过去十年中，研究人员开发了有效的AR靶向药物，包括阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达罗鲁胺。此外，II/III期临床试验验证了聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂如奥拉帕利、鲁卡帕利和他拉唑帕利在侵袭性CRPC中的作用。免疫检查点如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD1）或程序性死亡配体1（PD-L1）也在早期临床研究中评估了其治疗潜力。理解驱动侵袭性转移性CRPC的信号通路对于确定治疗靶点至关重要。信号通路如磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）在细胞生长和存活中起关键作用，并与CaP进展中的AR信号发生串扰。单独或联合AR抑制剂靶向这些信号通路可能有益于CaP治疗。
近期研究表明，肿瘤微环境（TME）组分，特别是白细胞介素-6（IL6）和癌症相关成纤维细胞（CAFs），在CaP进展中发挥重要作用。IL6水平升高与转移性CRPC的较差生存显著相关。IL6诱导信号转导与转录激活因子3（STAT3）磷酸化，并激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，从而影响AR反式激活。此外，IL6水平升高的TME促进STAT3持续激活和p53功能抑制，从而促进化疗和激素治疗耐药。因此，抑制IL6功能可能是一种潜在的治疗策略。炎症与癌症相关，核因子κB（NFκB）转录因子在两者中均发挥关键作用。大量研究表明NFκB促进CaP的存活、增殖和侵袭，其亚基RelA、RelB和c-Rel与CaP发展相关。本综述讨论了炎症信号网络如何在CaP中协调染色质重塑，以及靶向这些信号通路的治疗意义。
1.1. 炎症作为CaP进展的驱动因素
在损伤或感染时，炎症通过清除感染和细胞碎片并启动伤口愈合而发挥关键作用。约20%的癌症与炎症显著相关。在前列腺活检标本中观察到炎症浸润，并被认为在CaP发生和进展中起重要作用。尽管炎症是重要的防御机制，但长期慢性炎症释放活性氧和氮物种，导致组织损伤加重和癌症风险增加。慢性炎症被广泛认为是早期前列腺肿瘤发生的关键调节因子。增殖性炎症萎缩（PIA）被认为是与CaP发展相关的早期组织病理学病变，其特征是前列腺外周区域出现萎缩性上皮细胞和浸润的活化免疫细胞。PIA表现出增殖增加、对炎症诱导的损伤或感染的反应增强、抗凋亡蛋白Bcl2和原癌基因MYC水平升高。越来越多的证据表明PIA被视为前列腺上皮内瘤变（PIN）的前体，可进展为高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）、良性前列腺增生，最终发展为浸润性癌。损伤或感染时，细胞释放细胞因子并激活炎症信号通路如NFκB，招募免疫细胞并增强血管通透性。NFκB是一种转录因子，主要由肿瘤坏死因子-α（TNFα）等细胞因子激活，调节白细胞介素（IL6和IL8）及血管内皮生长因子（VEGF）的表达。IL6在肿瘤发展、存活和进展中起重要作用，而VEGF和IL-8是关键的促血管生成因子，强烈驱动肿瘤生长、存活、转移和血管生成。NFκB的激活与包括CaP在内的多种癌症类型显著相关。NFκB在CaP中持续激活，影响迁移、侵袭、存活、进展、转移和耐药。流行病学研究进一步强化了炎症与CaP易感性的关联。这些证据证实了炎症在癌症发展和进展中的作用，因此靶向炎症可能产生积极结果。观察性研究报告使用非甾体抗炎药（NSAIDs）可能与特定患者人群中CaP发病率降低相关。此外，长期低剂量阿司匹林使用可能与CaP风险降低相关。他汀类药物也通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性而被研究其与CaP风险调节的潜在关联。这些结果强调了炎症在CaP进展中的关键作用，既是启动驱动因素，也是疾病进展的维持因素。慢性炎症通过诱导氧化应激、基因组不稳定和转录重编程促进恶性转化，而随着CaP进展，肿瘤细胞本身分泌促炎细胞因子，维持并放大TME内的炎症信号，形成前馈循环。因此，CRPC中的炎症通路激活既是疾病演变的诱因，也是结果。
1.2. 炎症协调主要的TME
TME是一个由肿瘤上皮细胞和异质性基质组成的动态互作生态系统，包括CAFs、脂肪细胞、免疫细胞、细胞外基质（ECM）、间充质干细胞（MSCs）以及这些细胞分泌的生长因子、趋化因子和细胞因子。肿瘤细胞与可溶性和不溶性因子之间的持续相互作用驱动TME的广泛重塑，促进更具侵袭性表型的出现。CaP细胞分泌多种炎症因子，包括IL6、IL8、TGFβ、VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），这些因子积极重塑TME并促进肿瘤进展。前列腺基质细胞和肿瘤浸润巨噬细胞主要产生IL8，通过激活CaP细胞中的STAT3/AKT和NFκB信号通路增强肿瘤细胞增殖并抑制凋亡。IL6是一种多效性细胞因子，由CaP细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、成纤维细胞和CD4⁺T淋巴细胞分泌，上调STAT3依赖的MYC表达，促进细胞增殖。此外，IL6升高多种抗凋亡蛋白如Bcl2、Bcl-XL和survivin的表达。肿瘤坏死因子（TNF）通过激活NFκB强化炎症信号，从而通过持续的STAT3活性促进癌细胞存活。单细胞转录组分析揭示了肿瘤浸润免疫群体内的显著异质性，包括不同的T细胞炎症和非炎症肿瘤亚型，具有重要的治疗意义。研究人员还鉴定出单核吞噬细胞中独特的炎性树突状细胞（DC）亚群，发现促炎性CD14⁺DC细胞与疾病进展显著相关。CaP中的单细胞和免疫谱分析进一步识别了TME中异质性髓系和免疫抑制细胞群体，这些群体促进慢性炎症、免疫逃逸、转移和治疗耐药。这些发现表明免疫失调是促进转移和化疗耐药的炎症关键驱动因素。
炎症诱导的细胞因子如趋化因子配体2（CCL2）和IL8促进免疫细胞（尤其是巨噬细胞）浸润，导致免疫抑制群体如TAMs聚集，这些与包括CaP在内的多种恶性肿瘤的不良预后密切相关。TAMs通过表达高水平的转化生长因子β（TGFβ）和IL-10抑制效应T细胞功能并促进调节性T细胞（Treg）扩增，从而损害抗肿瘤免疫应答和监视。TGF-β是一种由CaP细胞和TME中其他细胞类型产生的多功能细胞因子，在肿瘤发展和进展中起重要作用。炎症信号在CaP微环境中的肿瘤相关血管生成中也发挥核心作用。微环境中的TNFs等细胞因子通过激活癌细胞中的NFκB信号通路，刺激促血管生成因子（包括IL6、IL8、TGFβ和VEGF）的释放。此外，炎症性招募的TAMs通过分泌更高水平的VEGF、TGF-β、PDGF和bFGF增强肿瘤血管化。同时，这些细胞通过释放基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）促进ECM重塑、基底膜降解和基质重组。这种重塑不仅支持血管生成，还促进肿瘤细胞迁移、侵袭和转移。总之，炎症通过整合免疫调节、基质重塑和血管生成来协调CaP TME，驱动肿瘤进展和化疗耐药。
1.3. CRPC中的转录重编程
1.3.1. AR在调控CRPC中的作用
AR在前列腺发育中起重要作用，也负责CaP的发生、进展和化疗耐药。AR结构上包含三个主要结构域：N端结构域（NTD）、DNA结合结构域（DBD）和C端配体结合结构域（LBD）。NTD（残基1-555）是最大且结构变异最多的AR结构域，通过激活功能-1（AF-1）介导转录活性。DBD（残基556-623）包含两个锌指基序，特异性负责结合位于AR依赖靶基因（如PSA、成纤维细胞生长因子8（FGF8）、周期蛋白依赖性激酶1和2（Cdk1、Cdk2）、前列腺跨膜蛋白雄激素诱导1（PMEPA1）、跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）和FK506结合蛋白5（FKBP5））启动子区域的雄激素反应元件。LBD（残基665-919）位于C端区域，直接结合雄激素并促进AR二聚化和靶基因的转录调控。在无雄激素时，AR与热休克伴侣蛋白结合并通常局限于细胞质；而在有雄激素时，LBD结合雄激素，导致AR结构变化，使热休克伴侣蛋白解离并暴露核定位信号（NLS），从而实现AR的核定位。AR随后形成同源二聚体，结合靶基因上游区域的雄激素反应元件（ARE），导致靶基因的转录和翻译。AR是CaP治疗的靶点。ADT通过促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或AR拮抗剂（如比卡鲁胺、恩杂鲁胺和氟他胺）实现，是CaP患者标准初始治疗的一部分。尽管多数患者初期对ADT反应良好，但治疗耐药不可避免，最终进展为CRPC。AR基因扩增、配体依赖性激活、瘤内/内分泌雄激素产生、AR共激活因子过表达以及LBD缺陷/缺失的AR变体（如AR-V7）的组成性表达是CRPC发展的主要因素。替代性剪接产生组成性活性的AR变体AR-V7，缺乏LBD，因此在雄激素剥夺条件下仍具转录活性。AR-V7与转移性CRPC对第二代AR靶向治疗（如恩杂鲁胺和阿比特龙）的耐药密切相关。慢性炎症信号通路（包括NFκB和IL6/JAK/STAT3）可能通过促进转录重编程和维持无雄激素下的AR驱动基因表达，为AR变体的维持和功能活性做出贡献。这种炎症-AR变体串扰进一步强化了肿瘤可塑性、谱系适应性和治疗耐药。随机III期临床试验表明，直接靶向AR或抑制雄激素生物合成可为转移性CRPC患者提供有临床意义的生存获益。新型激素治疗策略（如恩杂鲁胺和阿比特龙）显示出临床获益，包括改善总生存期。同时，研究人员正在开发通过使用siRNA和非编码RNA破坏AR信号来抑制CRPC进展的新治疗策略。AR-V7在丧失对AR靶向治疗（如恩杂鲁胺和阿比特龙）敏感性以及CRPC进展和转移中起重要作用。除AR驱动机制外，谱系可塑性、表观遗传重编程和神经内分泌分化等更广泛的适应过程也促进了晚期CRPC的治疗耐药和疾病进展。
1.3.2. AR与促炎信号通路NFκB的串扰
AR与多种信号级联的相互作用通常影响CaP中AR的转录潜能。CaP中AR功能的失调导致AR靶基因的异常表达，包括转录因子、细胞周期调节因子、细胞存活、分泌和脂质代谢所必需的蛋白。促炎信号通路（即NFκB）与雄激素信号之间的串扰可调节AR和NFκB的顺式作用组，导致CaP转录组重编程，促进CaP进展。值得注意的是，NFκB和AR在基因组结合景观上表现出显著邻近性和重叠，表明在共享调控元件上存在协同相互作用。这些相互作用促进PSA的转录激活。因此，与雄激素依赖性CaP相比，NFκB在雄激素非依赖性CaP中上调PSA的表达。NFκB直接结合AR启动子并激活AR，从而调节CaP中的AR信号。它在mRNA和蛋白水平上调AR表达，增强转录活性、细胞增殖和血清PSA水平。在异种移植模型中，NFκB的药理学抑制在雄激素剥夺抵抗性CaP中发挥抗癌作用，并在体外显著降低AR表达、PSA水平、NFκB DNA结合活性、Akt磷酸化和CaP细胞增殖。在人类CaP中观察到AR和NFκB表达之间存在强正相关，表明抑制NFκB是抑制AR信号的有前景策略。从机制上讲，使用3,3-二吲哚甲烷（DIM）破坏NFκB/Akt/AR轴显著抑制雄激素依赖性（LNCaP）和非依赖性（C4-2B）CaP细胞的增殖并诱导凋亡。这种效应通过破坏NFκB/Akt/AR串扰介导，导致NFκB DNA结合活性显著降低、Akt激活减弱、AR磷酸化减少以及AR及其靶基因PSA表达下降。此外，DIM损害AR的核转位，进一步下调AR转录活性和AR靶基因表达。细胞因子（IL4）介导的AR激活以及PSA表达增加被IκBα显著抑制。此外，PI3K/Akt轴的药理学抑制显著降低了IL4刺激的NFκB激活和核转位。这些发现表明，炎症细胞因子介导的NFκB激活不仅通过PI3K/Akt通路间接增强AR信号，还在CRPC中协同调节AR依赖性转录程序。累积这些数据表明，IL-4/Akt/NFκB信号在雄激素依赖性CaP向CRPC的进展中起关键作用。治疗性靶向NFκB在克服抗雄激素耐药方面显示出前景。重要的是，慢性炎症信号通过IL6/JAK/STAT3介导的通路与AR转录重编程进一步整合，这些通路在晚期CaP中常被激活。持续的STAT3激活可与NFκB合作重塑染色质，并在雄激素剥夺条件下增强不依赖配体的AR信号。这种炎症环境也可能促进AR剪接变体（包括AR-V7）的出现和功能持续，这些变体缺乏LBD但保持组成性活性，维持AR靶基因的转录，与恩杂鲁胺和阿比特龙耐药密切相关。因此，炎症性NFκB和STAT3信号不仅可能调节全长AR活性，还可能增强AR变体驱动的转录程序，从而促进CRPC中的治疗耐药和谱系可塑性。此外，AR剪接变体AR-V7的发展与NFκB的异常激活有关。ADT后炎症驱动的免疫浸润，特别是B细胞来源的淋巴毒素，促进支持雄激素非依赖性存活的IKKα和STAT3信号通路。总之，NFκB既作为AR信号的上游激活因子，又作为在雄激素剥夺条件下维持AR转录活性的协同转录共调节因子，突出了其作为克服耐药和抑制CRPC进展的临床相关治疗靶点。
1.4. JAK/STAT3在CaP中的作用
1.4.1. 信号通路
JAK/STAT3信号通路对细胞生长、增殖、分化、激素分泌调节和炎症至关重要，但在包括CaP在内的多种癌症中常失调，在肿瘤进展、转移和化疗耐药中起重要作用。JAK/STAT3通路被多种因素激活，包括IL6、生长因子、细胞因子、干扰素和集落刺激因子。激活后，STAT3形成同源二聚体并转位至细胞核，结合启动子区域并调节参与增殖、存活、血管生成和免疫逃逸的基因转录。在癌症中，这种核转位增强数倍，从而升高抗凋亡（Bcl-xL和survivin）、细胞周期进展（c-myc和Cyclin D1）、血管生成（VEGF和缺氧诱导因子-1α（HIF1α））和免疫逃逸相关基因的表达。STAT3是IL6的关键下游调节因子。IL6不仅激活JAK/STAT3信号通路，还调节MAPK和PI3K通路。研究表明，即使不存在配体雄激素，IL6也能显著增加CaP细胞中AR的表达。侵袭性转移性或CRPC患者表现出显著更高的血清IL6水平，与肿瘤存活和化疗反应呈负相关。高IL6表达与侵袭性CaP表型显著相关，促进EMT、骨侵袭和转移。TME中多种细胞类型分泌IL6，激活IL6/JAK/STAT3信号级联，促进肿瘤存活、侵袭、生长、转移和免疫逃逸。然而，IL6介导的信号在CRPC进展中并非孤立作用。越来越多的证据表明，MAPK、PI3K/Akt和NFκB信号网络等补偿性信号通路与IL6/JAK/STAT3信号合作，维持晚期CaP中的肿瘤存活、AR反式激活和治疗耐药。因此，IL6表达和JAK/STAT3信号通路的过度激活与CaP的不良预后相关。有趣的是，基于人群的mCRPC患者研究显示，与非裔美国患者相比，欧洲裔美国患者中IFNγ和IL6/JAK/STAT3等炎症信号基因的表达存在祖先相关差异。这些观察表明晚期CRPC患者中炎症信号程序的分子异质性，可能部分解释不同患者群体间疾病进展和治疗反应的差异。此外，磷酸化JAK1（Tyr¹⁰²²/¹⁰²³）和STAT3（Tyr⁷⁰⁵）水平与Gleason评分和临床分期正相关。因此，IL6/JAK/STAT3信号通路的持续激活驱动肿瘤细胞存活、进展、转移和化疗耐药。尽管IL6/JAK/STAT3信号是晚期CaP中引人注目的治疗靶点，但有效的临床抑制仍具挑战性，需要更精细化的环境特异性策略来破坏该通路。
1.5. EMT和干细胞特性在CRPC中的作用
EMT是胚胎发育中的基本生物学过程，但在癌症中被用于促进癌症进展、转移和化疗耐药。EMT期间，上皮标志物如E-钙黏蛋白和EpCAM表达下降，而间充质标志物如波形蛋白、N-钙黏蛋白、金属蛋白酶、SNAIL1、SNAI2/Slug和TWIST表达增加。这些细胞表现出增强的迁移和侵袭能力、抗凋亡能力以及重塑和与ECM相互作用的能力。EMT并非二元过程，而是可逆且动态的。混合性上皮/间充质群体赋予可塑性和转移适应性。这些混合细胞的细胞可塑性增强了从原发肿瘤向远处转移器官的播散。EMT期间细胞分泌蛋白水解酶，促进从基底膜脱落并侵入周围组织。这一过程由细胞骨架重组（特别是肌动蛋白重塑）进一步支持，增强运动性和转移播散。到达转移部位后，这些细胞经历部分间充质-上皮（MET）重编程，表现为间充质标志物表达下降和上皮特征恢复，以实现成功定植和形成继发/转移性肿瘤。因此，EMT和MET之间的动态相互作用构成了癌症转移进展和治疗耐药的基础。EMT在CRPC的发展中起重要作用，特别是ADT后N-钙黏蛋白表达增强，这极大地促进了转移性CRPC的发展并增强了肿瘤进展、转移和化疗耐药。此外，趋化因子C-C基序配体2（CCL2）是TME中肿瘤相关巨噬细胞招募的关键调节因子，是ADT诱导EMT的另一种机制。CCL2的高表达不仅增强炎性细胞浸润，还促进EMT相关的表型变化，导致肿瘤细胞迁移、侵袭增加并进展为更具侵袭性的疾病状态。Wnt、Hedgehog、Notch和EGFR等多种信号通路在包括CaP在内的各种癌症中增强EMT中起关键作用。这些信号通路失调时，调节多种转录因子和靶基因的表达，从而促进EMT，进而导致迁移、侵袭、转移、进展和化疗耐药。
自我更新、多谱系分化和长时间增殖能力是干细胞特性的显著特征。正常干细胞和肿瘤干细胞（CSCs）均进行克隆增殖和分化，但与严格控制的正干细胞龛不同，CSC龛促进肿瘤的建立。TME包括CAFs和TAMs，通过分泌细胞因子、生长因子和细胞外囊泡强化CSC维持。CSCs赋予适应各种环境因素（如缺氧、氧化应激和治疗暴露）的能力，并促进侵袭性、迁移性和耐药性表型。大多数致命性恶性肿瘤，包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、CaPs和血液恶性肿瘤如白血病，都含有具有干细胞样特性的细胞群体，称为CSCs或肿瘤起始细胞。尽管CSCs通常占原发肿瘤细胞群体的约1%，但它们在肿瘤起始、生长、进展、复发和耐药中起关键作用。在前列腺中，基底细胞和腔细胞作为干细胞库。正常情况下基底细胞占主导，但ADT刺激形成腔样干细胞，显著促进CRPC中的肿瘤再起始。一种侵袭性高致死性CaP亚型——神经内分泌前列腺癌（NEPC）也与谱系可塑性和干细胞特性相关的转录重编程有关。然而，神经内分泌分化并非在所有肿瘤中通过单一统一途径发生，越来越多的证据表明CRPC进展中存在显著的分子和表型异质性。CSCs对雄激素剥夺、化疗、放疗、酪氨酸激酶抑制剂、紫杉烷类和拓扑异构酶抑制剂表现出高耐药性。耐药性由内在特征（如慢周期、增强的DNA修复、抗凋亡信号和低免疫原性）以及外部因素（如TME和表观遗传调控）引起。NEPC尽管对铂类治疗表现出初始敏感性，但常迅速产生治疗耐药，进一步凸显了晚期CRPC进展的复杂性和异质性。
1.6. CaP进展中的表观遗传合作
表观遗传改变，如DNA甲基化、染色质重塑和组蛋白修饰，导致多个基因的异常表达，促进CaP特别是mCRPC的发生和进展。表观遗传修饰负责抑制肿瘤抑制基因、激活肿瘤驱动基因并促进化疗耐药。DNA高甲基化是恶性转化的基本事件。GSTP1启动子高甲基化导致其转录沉默和GSTP1表达下降，是CaP及其他多种恶性肿瘤中最早期发现的表观遗传事件之一。GSTP1启动子高甲基化在CaP进展的不同阶段持续观察到。DNA甲基转移酶（DNMT1、DNMT3A、DNMT3B）催化DNA高甲基化，主要影响启动子区域的CpG岛。
1.7. DNA甲基化和去甲基化动态
然而，TET酶通过形成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）促进去甲基化。在CaP中，TET酶表达降低导致5hmC丧失，从而促成AR信号改变和肿瘤进展。除GSTP1外，肿瘤抑制基因（APC、RASSF1、MGMT、CDKN2A、AR、ESR1和DAPK）启动子区域的高甲基化通常失调多种通路，导致凋亡抑制、DNA修复受损和细胞周期调节障碍。相反，启动子低甲基化可能诱导基因组不稳定和癌基因的异常激活。因此，DNA甲基化和去甲基化的平衡调节对于维持基因组完整性和控制CaP中的致癌转录程序至关重要。此外，在侵袭性mCRPC中，甲基化改变更为显著和动态。全基因组亚硫酸氢盐测序研究已鉴定出mCRPC中不同的表观基因组亚群，包括富含TET2、DNMT3B和IDH1突变的肿瘤。高度突变的基因组区域常与差异甲基化区域重叠，表明转移过程中遗传和表观遗传变化的协调。
1.8. 组蛋白修饰和染色质重塑
组蛋白修饰驱动mCRPC中的表观遗传可塑性。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制多个基因的转录，而p300和CBP等共激活因子促进组蛋白乙酰化并增加转录，这对AR依赖性转录是必需的。组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs），如KDM1A（LSD1）和KDM4C，增强AR信号并促进去势抵抗。这些组蛋白赖氨酸去甲基化酶调节治疗耐药、雄激素非依赖性生长和AR剪接变体（如AR-V7）的表达。
1.9. 增强子重编程和表观遗传可塑性
mCRPC发展过程中的表观基因组谱分析已鉴定出增强子重编程，其特征是在转移特异性调控区域出现升高的组蛋白乙酰化（H3K27）。转移性癌症重新激活了在前列腺器官发生期间活跃的发育增强子。EZH2是一种关键组蛋白甲基转移酶，在晚期CaP中高表达，并可在CRPC中作为AR共激活因子。溴结构域蛋白如BRD4进一步维持AR信号；目前正在临床测试的BET抑制剂可降低AR活性和AR-V7表达。总之，DNA甲基化和组蛋白修饰驱动mCRPC中的转录重编程、谱系可塑性和治疗耐药，将表观遗传调节因子定位为生物标志物和有前景的治疗靶点。
1.10. CaP中信号通路的治疗意义
多种合成抑制剂和生物活性天然化合物已被研究其抑制JAK/STAT3和NFκB等炎症信号通路或其上游和下游靶基因的能力。JAK和STAT3的小分子抑制剂、表观遗传调节因子以及针对白细胞介素的单克隆抗体在临床前和临床研究中显示出不同程度的疗效。此外，天然化合物如靛玉红、藤黄酚、花姜酮和龙脑通过调节多种炎症信号通路显示出临床前抗癌活性，并在临床前模型中增强对常规治疗药物的敏感性。临床前证据表明，单独或与ADT联合靶向JAK/STAT3和NFκB信号通路可能为改善CaP患者的预后和生存提供治疗益处。体外实验使用雄激素依赖性和非依赖性CaP细胞系证明，NFκB的药理学抑制可降低AR的转录活性、抑制PSA表达、抑制细胞增殖并诱导凋亡。类似地，阻断IL6/JAK/STAT3轴可减弱STAT3磷酸化、破坏炎症转录程序并在雄激素剥夺条件下减少AR介导的基因表达。体内异种移植模型进一步证实靶向这些通路可减少肿瘤生长、限制转移潜力并增强对雄激素剥夺疗法的敏感性。总之，这些临床前发现为靶向CRPC中炎症信号网络的联合策略提供了机制和实验验证。
1.11. JAK/STAT3抑制剂
IL6是JAK/STAT3信号通路的关键调节因子，在前列腺肿瘤进展中起重要作用。因此，大量体外和体内研究集中于抑制IL6介导的JAK/STAT3通路激活。Siltuximab（CNTO 328）是一种针对IL6的单克隆抗体，在CaP模型中显著减少肿瘤生长并延缓进展。然而，尽管在体内模型中结果有前景，siltuximab在CRPC患者的II期临床试验中未能显示显著治疗获益。此外，计划接受根治性前列腺切除术的患者在手术前接受1至3次siltuximab治疗，耐受良好且无不良效应。Vorinostat是一种FDA批准的口服组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，用于治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。一项涉及27名mCRPC患者每日接受vorinostat的研究显示，由于显著毒性，在II期临床试验中疗效有限，尽管它已被证明可干扰IL6信号级联。靛玉红是从板蓝根/叶中提取的天然化合物，也验证了临床前抗癌活性。Galiellalactone是一种从子囊菌中分离的真菌代谢物，是一种强效STAT3抑制剂，在多种CaP细胞系中显著降低AR活性，并在源自根治性前列腺切除术标本的原代组织培养中显示出有效性。多种小分子抑制剂和天然化合物，包括AG490、S3I-201、龙脑、藤黄酚和花姜酮，通过抑制IL6/JAK/STAT3信号、抑制增殖和诱导凋亡在CaP模型中显示出临床前抗癌活性。藤黄酚是一种黄色色素多异戊烯基二苯甲酮，从藤黄果和藤黄果果皮中分离，已在包括CaP在内的多种癌症类型中显示出临床前抗癌活性。临床前研究表明，藤黄酚调节NFκB和JAK/STAT3信号通路，从而抑制癌细胞增殖和炎症信号。联合治疗策略已被证明有益，例如TRAIL或TRAIL抗体与索拉非尼联合在包括CaP在内的多种恶性肿瘤中协同诱导凋亡。恩杂鲁胺是一种第二代抗雄激素药物，可增强转移性CaP的存活。研究表明，当与STAT3抑制剂（如GPB730）联合使用时，在雄激素依赖性和非依赖性细胞系中可能更有益。此外，INCB018424是一种JAK1/2抑制剂，在炎症性疾病中显示出临床优势，目前正在进行高级临床研究。最后，花姜酮通过抑制IL6/JAK2/STAT3通路并增强对化疗药物（如紫杉醇）的敏感性，在激素难治性DU145 CaP细胞中显示出抗癌效果。这些结果共同证明了靶向JAK/STAT3通路以克服耐药并改善CaP治疗结局的治疗潜力，尤其是在与AR定向治疗联合时。
1.12. NFκB靶向抑制剂
ADT是对放疗耐药的复发性CaP的标准一线治疗选择。然而，很大比例患者最终发展为CRPC，并常对第二代抗雄激素药物产生耐药。NFκB因其在CRPC中的组成性激活及其与疾病进展的强相关性而成为有前景的治疗靶点。因此，NFκB抑制剂已在临床前研究和选定的早期临床环境中被研究用于治疗晚期CaP。青蒿素衍生物青蒿琥酯通过阻止IκBα降解来抑制NFκB依赖基因（如CDK4）的表达和NFκB信号。青蒿琥酯在CRPC模型（PC3和22Rv1）中增强比卡鲁胺的抗增殖效果，并在临床前模型中减少肿瘤生长、侵袭和转移。此外，它降低AR（特别是AR-V7）和磷酸化p65，表明双重靶向NFκB和异常AR信号。IKKβ抑制剂如Compound A（CmpdA）也通过在CRPC模型中抑制增殖、EMT和干细胞特性相关通路而显示出治疗潜力。HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀通过抑制IκBα周转和阻止p65核转位，在AR阴性、阳性和CRPC细胞系中诱导凋亡。此外，它沿NFκB/LIN28B/let-7轴与咖啡酸苯乙酯（CAPE）协同作用。尽管临床前结果令人鼓舞，但临床评估有限。二甲双胍在异种移植模型中减少肿瘤生长，并通过AMPK依赖和独立通路抑制p65积累。然而，在CRPC的多个临床研究中结果不一致。N-钙黏蛋白和磷酸化p65水平可预测治疗反应，表明NFκB活性可作为患者分层的生物标志物。十字花科蔬菜来源的3,3'-二吲哚甲烷（DIM）在CRPC模型中减少p65积累、抑制p65激活并降低survivin和AR表达。在早期临床试验中，它显示出耐受性和令人鼓舞的结果，同时提高了多西他赛的疗效。其他策略，如利妥昔单抗介导的B细胞耗竭和抗炎药物，已产生矛盾或早期结果。此外，麝香葡萄补充剂显示出NFκB抑制活性，并在选定患者亚群中延长PSA倍增时间。靶向NFκB信号是克服CRPC治疗耐药的有前景策略，但仍需更大规模、设计更完善的临床试验来确认临床获益。
1.13. 天然化合物
黄酮类化合物是植物来源的多酚化合物，在CaP中具有显著的抗癌、化学预防和治疗潜力。黄酮类化合物与类固醇激素结构相似，因此通过抑制AR反式激活、降低AR活性、与雄激素配体竞争以及抑制5α-还原酶来干扰AR信号。多种黄酮类化合物，包括槲皮素、杨梅素、山奈酚、漆黄素、木犀草素、芹菜素、橙皮苷和染料木素，通过调节PI3K/Akt、JAK/STAT3和NFκB信号通路，在雄激素依赖性和CRPC模型中显示出临床前抗癌活性。这些化合物抑制炎症信号、抑制AR反式激活、减少增殖并促进CaP细胞凋亡。从柑橘类水果中提取的2-羟基黄烷酮（2HF）在包括CaP在内的多种癌症类型中发挥抗癌活性。研究表明，2HF抑制CaP细胞中的AR。值得注意的是，2HF显著增强CaP细胞对放疗的敏感性。尽管有这些有前景的临床前证据，黄酮类化合物面临低生物利用度、环境条件不稳定性和体内效力有限等挑战。然而，它们同时靶向AR信号、炎症介质和致癌通路的能力凸显了作为CaP预防和治疗中补充剂的潜力。尽管如此，需要进一步的大规模临床研究来验证这些天然化合物在CRPC管理中的疗效、安全性和转化适用性。
2. 结论
总之，越来越多的证据表明慢性炎症是CaP发生、进展和治疗耐药的核心驱动因素。本综述强调了持续的炎症信号如何通过协调激活NFκB、JAK/STAT3和AR通路来重塑CaP的转录景观。这些信号通路并非独立作用，而是表现出显著的功能串扰，促进CRPC中肿瘤细胞存活、增殖、血管生成、免疫逃逸、EMT和转移性进展。长期暴露于细胞因子，特别是IL6和TNFα，增加了NFκB和STAT3的激活，进而放大AR信号并促进CRPC发展。重要的是，炎症诱导的转录重编程随后通过表观遗传修饰得以延续。在mCRPC中，异常基因表达模式由失调的染色质修饰因子（如EZH2、LSD1和BRD4）、组蛋白修饰、增强子重编程和DNA甲基化改变的组合维持。这种表观遗传灵活性使肿瘤细胞能够适应雄激素剥夺、获得干细胞样特征，并演变为侵袭性表型如神经内分泌分化。因此，表观遗传调控和炎症信号通过高度互连和环境依赖的信号网络促进肿瘤进化和治疗耐药，尽管这些通路的相对贡献可能因CRPC亚型而异。尽管AR靶向疗法和PARP抑制剂取得重大进展，但晚期疾病的持久反应仍然有限。靶向炎症介质如IL6/JAK/STAT3和NFκB，单独或与AR定向或表观遗传疗法联合，可能是克服治疗耐药的有前景策略。然而，更准确的患者分类、生物标志物发现和环境特异性治疗策略对于临床转化至关重要。总之，炎症驱动的转录和表观遗传重编程构成了CRPC进展的重要机制。持续研究这些互连信号网络可能有助于开发针对晚期CaP的生物标志物指导的和环境特异性的组合治疗策略。