Mindin介导的αM-整合素内吞作用可激活STAT3，从而维持角质形成干细胞的干性

《Cell Communication and Signaling》：Mindin-mediated αM-integrin endocytosis activates STAT3 to maintain keratinocyte stemness

　　

摘要

背景

角质形成干细胞对于维持表皮稳态和促进高效组织修复至关重要。调节其自我更新和分化过程十分关键，因为这些过程的紊乱会损害组织再生能力，并引发慢性伤口和癌症等病理状况。我们之前发现基质细胞蛋白Mindin是通过与αMβ2（CD11b/CD18）整合素相互作用并随后激活转录因子STAT3来调控角质形成干细胞干性的关键因子。然而，Mindin在细胞表面与整合素之间的连接机制以及这种连接如何引发细胞内STAT3的激活过程至今尚未明确。

方法

我们采用生化分析、成像技术以及分子动力学模拟来研究原代小鼠角质形成细胞中的Mindin–整合素–STAT3信号通路。通过批量RNA测序、定量PCR和基于细胞的检测方法来评估表皮角质形成干细胞的干性。

结果

我们的研究表明，Mindin的F-Spondin结构域是启动下游信号传导所需的最小整合素结合模块。F-Spondin与质膜上的整合素结合并不会使整合素进入完全激活状态，而是促进整合素受体被内吞到早期内体中。对整合素构象动态的分析表明，早期内体的酸性环境对于实现信号传导能力至关重要。这一机制在病理情况下同样适用，我们在癌症干细胞模型中证实了内吞作用在激活STAT3信号传导和维持干细胞特性方面的必要性。

结论

这些发现揭示了整合素信号传导中一个先前未被认识的空间调控层面，证实了内体转运是决定干细胞行为的关键因素，并为再生生物学和癌症研究提供了新的概念性和治疗机会。