胰岛素抵抗会改变大脑皮层的抑制性神经元和小胶质细胞的活性，从而加剧阿尔茨海默病转基因小鼠的病理表型

《Molecular Neurodegeneration》：Insulin resistance alters cortical inhibitory neurons and microglia to exacerbate Alzheimer’s knock-in mouse phenotypes

　　

摘要

背景

代谢功能障碍会增加阿尔茨海默病（AD）的风险并促进其进展，然而将胰岛素信号传导受损与全身代谢压力联系起来并导致大脑功能障碍的细胞机制尚未完全明确。

方法

我们研究了长期高脂肪、高糖（HFHS）饮食引起的胰岛素抵抗对代谢参数、空间学习和记忆以及表达人类突变APP和野生型（WT）tau的阿尔茨海默病敲入小鼠体内的胶质细胞激活和神经病理学的影响。通过单核RNA测序来解析特定细胞类型的转录反应。

结果

与喂食对照饮食的小鼠相比，HFHS饮食导致WT和AD敲入小鼠体重增加、高血糖和葡萄糖耐受不良。然而，仅在喂食HFHS饮食的AD敲入小鼠中观察到空间学习能力受损，尽管其淀粉样β蛋白沉积或tau蛋白磷酸化程度并不高于喂食对照饮食的AD敲入小鼠。转录组分析显示，喂食HFHS饮食的AD小鼠激活了一种独特的胶质细胞程序，我们将其称为“神经退行性代谢损伤（MinD）”状态，其特征是参与突触定位和跨突触信号传导的基因上调，这些基因在小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中均有表达。同时，我们发现皮质第2层抑制性神经元中选择性诱导了转录因子Meis2，这种转录因子调控的通路与囊泡释放、突触组织和膜兴奋性相关。这些协调的胶质细胞和神经元转录变化与喂食HFHS饮食的AD小鼠中抑制性突触密度降低有关。

结论

AD敲入小鼠中由饮食引起的胰岛素抵抗与胶质细胞和抑制性神经元的协调转录重塑以及认知功能障碍相关，而不会改变喂食低脂饮食的AD小鼠中存在的经典淀粉样蛋白和tau蛋白病理变化。这些发现揭示了将全身胰岛素代谢功能障碍与AD患者皮质回路脆弱性联系起来的细胞机制。