《Holistic Integrative Oncology》：Research advances in the correlation between oral microbiota and tumors
口腔微生物群在多种生理过程中发挥关键作用，包括组织损伤防护、黏膜屏障完整性维持、炎症反应调控及局部与全身免疫稳态的维持。越来越多的证据表明，口腔微生物群失调通过口腔-肠道轴、口腔-肠道-肝脏轴等互作通路，与口腔鳞状细胞癌等口腔恶性肿瘤及结直肠癌、肝癌、胰腺癌等系统性肿瘤密切相关，其组成改变参与肿瘤的发生、进展及预后调控。
当前口腔微生物群在肿瘤发生中作用的研究仍处于早期阶段，现有研究多为观察性研究，受限于研究设计的异质性、人类队列因果证据不足及口腔微生物组采样与分析标准化难度大等因素。尽管如此，作为肿瘤相关炎症、免疫调节及代谢信号的重要调控因子，口腔微生物群为解析肿瘤病因提供了全新视角。
随着技术持续进步与机制研究的深入，口腔微生物群有望成为癌症预防、早期检测、精准治疗及预后评估的潜在靶点，为转化肿瘤学研究与临床实践提供新机遇。
1 口腔微生物群的组成、分类与功能
口腔作为消化道的入口，是人体健康的第一道防线。口腔微生物群包含细菌、病毒、真菌、支原体及衣原体等多种微生物类群，婴儿出生后数分钟内即有口腔微生物定植，并在新生口腔环境中增殖，婴幼儿期逐步建立稳定的生态系统，与宿主形成依赖与相互制约的动态共生关系。口腔存在多个独特的微生物生境，包括龈下菌斑、龈上菌斑、颊黏膜、角化龈、唾液、硬腭、舌及扁桃体。
1.1 口腔微生物组的组成与分类
口腔微生物组具有物种高度复杂与多样的特征，是人类体内第二大微生物群落，仅次于胃肠道。基于16S rDNA测序分析，健康口腔中最主要的细菌门为厚壁菌门（Firmicutes）、放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）、拟杆菌门（Bacteroidetes）及螺旋体门（Spirochaetes），合计约占口腔细菌总量的96%。其次，口腔微生物组呈现位点特异性分布，不同口腔区域的微生物群落组成存在显著差异。此外，其几乎定植于所有口腔组织部位，包括硬软组织表面、软硬腭、舌、牙龈、颊黏膜、牙齿及唾液。该群落还具有显著的个体间差异与个体内稳定性，同一宿主的口腔微生物组成随时间波动远小于肠道或皮肤等其他部位的微生物群落，是微生物组研究的理想模型。
口腔微生物群可分为口腔共生菌、口腔致病菌及机会致病菌三类。口腔共生菌指与宿主共存的细菌类群，健康口腔中存在大量此类细菌，通常不会引发不适或疾病。口腔致病菌指可引发人类疾病的口腔细菌，如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌及伴放线聚集杆菌，其寄生、增殖及致病能力被称为致病性或毒力，部分类群如月形单胞菌属（Selenomonas）与哮喘严重程度相关，甚至可引发菌血症等严重病症，感染可由单一病原体或多重细菌协同导致。机会致病菌又称条件致病菌，指正常菌群在特定条件下转化为致病菌的情况，当正常菌群与宿主之间、正常菌群内部的营养竞争与代谢产物抑制作用平衡被打破时即可致病，例如牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）已被证实具有炎症与致癌潜能。
1.2 口腔微生物组的功能
作为仅次于肠道微生物组的第二大人体微生物储库，口腔微生物组可能发挥与肠道微生物类似的功能。其失调不仅与口腔疾病相关，还参与心血管疾病、呼吸系统疾病、免疫性疾病、代谢性疾病及神经系统疾病等多种全身性疾病的进展，甚至在肿瘤发生中发挥重要作用。这种关联可能源于口腔细菌及其代谢产物的远端易位，以及口腔微生物对宿主免疫系统调控的深远影响。
健康口腔微生物群可通过多种机制发挥保护作用，尤其是阻止黏膜定植、减少病原微生物、毒素及外来生物因子对宿主的侵袭与渗透，其功能覆盖从宿主代谢到免疫应答的多个层面。口腔微生物生长所需的营养物质来源于唾液、退化的宿主细胞或细菌代谢产物。口腔微生物组与宿主免疫系统形成依赖与相互制约的动态共生关系，其群落可构建具有定植抗性的天然屏障，抵御外源病原体的入侵与定植。
然而，不同菌种的相对丰度、结构组成及空间变异可在一定程度上将高度有序的生物膜群落从共生状态推向失衡状态。健康人群口腔中已检测到141种具有代表性的优势细菌，在pH失衡等病理条件下，这些细菌可能丧失定植优势，导致整个微生物群落进入失调状态，进而加速多种疾病的病理进程。在失调状态下，这些微生物及其代谢产物可对免疫系统产生不利影响，通过激活细胞外基质降解通路、破坏免疫相关信号通路，诱导慢性促炎状态或肿瘤发生。
1.3 口腔-全身轴及其在肿瘤进展中的作用
人类口腔生态位的微生物定植多样性与丰度仅次于肠道。口腔微生物可通过多种途径与多系统的微生物群落建立不同的口腔-全身轴，其中口腔-肠道轴与口腔-大脑轴的研究相对深入。口腔微生物可直接经呼吸道与消化道迁移并定植于肠黏膜，与肠道微生物相互作用，共同促进肠道免疫损伤。超过半数的微生物属可同时在这两个生态系统中被检测到，定植于肠黏膜的特定口腔生态位菌株参与宿主免疫调节，触发肠道黏膜免疫与炎症损伤，也可经血液循环从原发部位播散至远处区域。神经系统组织中已检测到特定口腔微生物，其与神经精神障碍密切相关。此外，微生物产生的活性分子或被激活的免疫细胞可到达全身区域，建立广泛联系，口腔免疫-微生物互作的信号传导可能影响全身稳态及疾病的发生与进展。例如在牙周炎状态下，病理性活化的Th17细胞表现出肠道趋向性，迁移至炎症肠道后被定植的口腔致病菌特异性激活，进而诱发结肠炎。
口腔微生物组的失调、定植及易位可显著影响局部与远处肿瘤的进展。具核梭杆菌与牙龈卟啉单胞菌等口腔厌氧菌具有致病潜能，这类细菌的过度增殖与易位可上调多种细胞因子与炎症介质的表达，诱导慢性炎症并改变肿瘤微环境。在复杂的生物学背景下，整个口腔微生物群落的失调及群落丰度、多样性指标的改变均与肿瘤发展密切相关，这一关联可能基于慢性炎症与免疫抑制理论。宿主免疫系统与微生物代谢产物的相互作用作为肿瘤进展的潜在驱动因素，已受到广泛关注。例如乳酸可招募并诱导调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）及髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞类型，从而抑制抗肿瘤免疫应答；膳食色氨酸代谢产物可激活髓系细胞的芳香烃受体（AhR），促进免疫抑制性肿瘤微环境形成，助力胰腺导管腺癌生长；此外，肿瘤细胞可通过多种策略逃避免疫系统的识别与清除，即免疫逃逸，微生物产生的致癌物可能通过干扰免疫细胞的识别能力或耗竭T细胞参与这一过程。因此阐明肿瘤与口腔微生物群的关系至关重要，未来研究需进一步证实口腔微生物组调控对癌症患者具有临床价值。
2 口腔微生物组与肿瘤发生
口腔微生物组与肿瘤的关系是临床肿瘤学的新兴研究方向。越来越多的证据表明，口腔微生物组在多种恶性肿瘤的发展中发挥重要作用。特定的口腔微生物群落，尤其是具核梭杆菌与牙龈卟啉单胞菌，已被证实具有炎症诱导、免疫抑制、恶性转化促进、抗凋亡及致癌物质分泌等多种致癌机制。牙龈卟啉单胞菌与具核梭杆菌均可诱导炎症因子产生，并促进细胞增殖与侵袭。牙龈卟啉单胞菌可诱导白细胞介素（ILs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及基质金属蛋白酶（MMPs）的产生，驱动肿瘤侵袭与转移，上述变化均可导致癌基因与促炎细胞因子的转录活性升高。两种细菌还可释放脂多糖（LPS）等内毒素，进而激活炎症相关细胞因子的产生，是肿瘤发生的重要驱动因素。
研究发现，癌症患者唾液或肿瘤组织中的口腔微生物丰度、多样性及群落结构均发生改变。食管鳞状细胞癌（ESCC）患者唾液微生物多样性更低，群落结构发生改变，普雷沃氏菌属（Prevotella）、链球菌属（Streptococcus）及卟啉单胞菌属（Porphyromonas）的相对丰度升高。进一步研究显示，ESCC病灶中牙龈卟啉单胞菌的检出率高达61%，而癌旁非癌组织仅为12%。一项纳入361例胰腺癌患者与371例非癌对照的研究发现，胰腺癌组牙龈卟啉单胞菌与伴放线聚集杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）的检出率更高，纤毛菌属（Leptotrichia）丰度更低。此外，肝癌患者的口腔微生物多样性高于健康对照，群落组成也存在显著差异，厚壁菌门（Firmicutes）丰度降低，具核梭杆菌水平升高，与口腔鳞状细胞癌（OSCC）显著相关。OSCC的不同TNM分期与疾病阶段也可观察到口腔细菌组成的显著差异，OSCC进展与链球菌属、嗜血杆菌属（Haemophilus）、卟啉单胞菌属及放线菌属（Actinomyces）的减少相关，流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）等细菌丰度则呈升高趋势。
除与OSCC发生相关外，口腔作为消化系统的起始端，致病菌可通过唾液传播，潜在诱发其他部位的肿瘤。口腔失调与胃肠道肿瘤、食管癌、胰腺癌及结直肠癌均存在关联。例如牙龈卟啉单胞菌与具核梭杆菌等牙周致病菌可通过多种不同机制与细胞信号通路触发肿瘤。结直肠癌还与链球菌属及普雷沃氏菌属这两种口腔细菌密切相关。
2.1 口腔微生物组的潜在致癌机制
越来越多的证据表明，口腔微生物组与口腔癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌及乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生和进展密切相关。肿瘤发展可能通过多种相互关联的机制受口腔微生物失衡影响。首先，微生物失调诱导的慢性炎症可营造促肿瘤发生的环境，该环境下产生的炎症介质可增强细胞增殖、促进基因突变、激活癌基因并支持血管生成。例如某些链球菌属物种可能促进活性氧（ROS）的形成，造成DNA、蛋白质及脂质损伤，最终导致凋亡与组织损伤。其次，口腔微生物群的扰动可干扰宿主细胞代谢，改变的微生物群落可调节细胞骨架动力学、核因子-κB（NF-κB）信号通路、细胞增殖与凋亡等过程，从而促进恶性转化。第三，微生物失衡可能导致潜在致癌化合物的产生，例如口腔微生物可将乙醇代谢为乙醛，乙醛是公认的遗传毒性物质，可促进上皮细胞的致癌转化。
口腔微生物并不局限于口腔，其在唾液、龈下菌斑、黏膜表面、肿瘤组织甚至肿瘤表面均有检出，表明微生物可能通过多种途径到达远处部位。牙周炎患者或口腔操作后可出现短暂菌血症，细菌可借此进入体循环实现血行播散；微生物也可经釉牙本质界这一牙槽骨边缘与釉牙骨质界的薄弱位点侵入；此外，口腔细菌可定植于胃肠道，破坏局部微生物群与黏膜屏障，为肿瘤发展创造条件，牙龈卟啉单胞菌即为典型代表。
2.2 抗肿瘤治疗对口腔微生物组的影响
化疗或靶向治疗通过全身给药杀伤或抑制肿瘤细胞，最常见的口腔并发症是黏膜炎，可导致口腔黏膜与口腔微生物组改变、口干及病毒、真菌或细菌感染。健康人群的口腔定植有大量微生物而无致病性，但在癌症患者中，肿瘤本身或化疗可破坏宿主防御与共生菌之间的精细稳态，失衡可能导致口腔黏膜组织破坏，为机会性微生物提供入侵门户，促进感染扩散并带来生命危险。多项研究将口腔黏膜炎确定为菌血症及涉及厌氧菌等的全身性感染的独立危险因素。有证据表明，化疗会改变口腔微生物群落组成，最常见的是增加咽峡炎链球菌群（Streptococcus viridans group）的流行率。据报道，具核梭杆菌与中间普雷沃氏菌（Prevotella intermedia）等厌氧菌在化疗两周后丰度升高，与牙周病及脓肿相关。化疗期间，微生物组的这些变化可能导致不同程度的重度局部或全身免疫抑制。
放疗利用高能射线缩小肿瘤并杀伤癌细胞，是头颈部肿瘤的主要治疗手段，常见副作用同样包括口腔黏膜损伤与口腔黏膜炎的发生。研究表明，放疗可增加口腔微生物组中革兰阴性菌种与念珠菌属（Candida）的丰度。放疗后，舌拭子、颊黏膜、前庭、龈上菌斑、龈下区域及唾液中的乳杆菌属（Lactobacillus）数量与比例升高，链球菌属丰度也呈上升趋势。放疗患者血液中分离的主要病原体为革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）与肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）。口腔/口咽黏膜炎是头颈部肿瘤放化疗期间及之后最常见的并发症，黏膜损伤可导致口腔微生物组改变，包括细菌群落结构变化、部分革兰阴性菌相对丰度显著升高、细菌α多样性显著降低及放线杆菌属（Actinobacillus）丰度明显升高，这些改变反过来又可诱导或加重黏膜损伤与黏膜炎。口腔微生物组的改变与鼻咽癌患者放疗诱导的黏膜炎的进展及严重程度相关。部分临床证据表明，益生菌因其特性可能对放化疗导致的黏膜损伤有益，补充益生菌可改善肠道菌群多样性，显著增强患者免疫应答，减轻黏膜炎严重程度。研究显示，拟杆菌属（Bacteroides）与双歧杆菌属（Bifidobacterium）可大幅增加免疫细胞的数量与活性，从而提高抗CTLA-4与抗PD-L1治疗的疗效，并可能减轻放化疗的毒副作用。基于微生物组的策略可用于早期预测与预防放疗期间的重度黏膜炎。
2.3 口腔微生物组对癌症生存的影响
研究已证实，微生物组通过炎症介导的免疫抑制、代谢通路及细菌来源毒素参与多种癌症的发生与进展，与口腔微生物组关联最密切的是消化道、消化腺或相关区域的肿瘤，这一结论得到多项临床研究（包括鼻咽癌、口腔鳞状细胞癌、食管癌、胰腺癌及结直肠癌）的支持。
越来越多的最新研究表明，特定的口腔微生物群落与癌症预后相关。例如梭杆菌属（Fusobacterium）与胰腺癌、口腔鳞状细胞癌及结直肠癌的较差预后独立相关；唾液念珠菌属携带率较高与不良预后相关，而马拉色菌属（Malassezia）在预后良好的口腔鳞状细胞癌患者中富集；口腔微生物组群落内多样性（α多样性）较低与鼻咽癌死亡率升高相关，尤其在老年病例中更为显著。但由于研究设计、样本量、人群及地理区域的差异，口腔微生物组对癌症预结局的影响仍无定论。目前针对癌症预后与口腔微生物组的研究相对有限，但随着研究的深入，二者的关系正逐渐明晰。
当前证据相对充分的结论显示，口腔微生物多样性及特定微生物的存在/丰度与患者生存相关。一项研究发现，非小细胞肺癌（NSCLC）患者正常组织中口腔微生物的丰富度与均匀度（即均匀性）越高，复发率越低，无病生存率越高。另一项研究显示，胰腺癌患者肿瘤组织内的口腔微生物组α多样性越高，总生存期越长。微生物多样性指数可作为化疗后总生存期与无复发生存期的独立预测因子。
这些关联的潜在原因主要包括三方面：一是黏膜免疫作用，口腔微生物组的多样性与平衡在人类口腔黏膜免疫功能中发挥关键作用，正常的共生微生物群可保护宿主免受外源病原体定植与局部病原体过度生长的影响，改变的共生微生物群与免疫调节之间的失衡可能增加疾病发生与进展的风险。二是治疗反应调节，口腔微生物组可调节先天免疫信号与特定miRNA，激活自噬通路，改变对化疗的反应，例如生物信息学与功能研究已证实具核梭杆菌可增加结直肠癌的化疗耐药性。三是与治疗并发症相关，口腔微生物组与口腔黏膜炎及胃肠道症状等辅助治疗并发症显著相关，某些细菌类群可能与化疗或放疗的反应直接相关，这些并发症可导致辅助治疗（如放化疗）中断与患者营养不良，进而导致预后更差，最终影响生存。
口腔微生物组不仅可在患者口腔中检测到，也可存在于肿瘤表面与肿瘤组织内，表明其可能通过特定传播途径到达这些部位。在口腔微生物组促进肿瘤形成的同时，肿瘤进展过程也会改变微生物群落的分布与组成。监测口腔微生物组作为一种无创、易采集、低成本的检测方法，在生物标志物开发、健康与疾病监测及个性化医疗中具有巨大的应用潜力。未来研究阐明口腔微生物组与肿瘤发生的相互作用机制，将为癌症早期预警与长期生存预后提供重要指导。同时，作为人体摄入的第一道屏障，探索不同微生物在介导免疫反应中的作用具有重要价值，因此口腔微生物组与癌症预后的研究将进一步惠及癌症患者。
2.4 口腔微生物组与癌症筛查
癌症的早期检测，尤其是在无症状人群中，仍是肿瘤学的核心目标。传统筛查技术在可扩展性与敏感性方面常面临挑战，限制了其在人群范围内早期检测的效能，因此针对高危人群的非侵入性方法受到广泛关注。唾液外泌体可携带包括唾液腺在内的全身肿瘤相关生物标志物，为这类诊断提供了可行路径。一项纳入47例口腔鳞状细胞癌患者的临床队列研究显示，唾液微生物组分析的诊断准确率超过90%。另有研究报道，利用唾液微生物组筛查胃癌的预测性能优异，受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别达到91%与97%。此外，联合口腔与粪便微生物组特征检测结直肠癌，相较于标准粪便免疫化学检测（FIT），特异性（95%）与敏感性（88%）均有所提升。
总体而言，这些发现表明口腔微生物组谱分析可作为成本低、规模大、可靠性高的工具用于肿瘤早期检测，在临床应用中具有广阔前景。
3 口腔微生物群与肿瘤的关联
3.1 结直肠癌
结直肠癌是最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，过去十年其发病率持续上升。结直肠癌的病因是多因素的，涉及高脂低纤维饮食习惯、肥胖及其他生活方式相关因素。近年来，越来越多的证据凸显了口腔微生物群与结直肠癌的显著关联，慢性牙周炎症可能加速结直肠癌进展。具核梭杆菌与坏死梭杆菌（Fusobacterium necrophorum）是口腔与牙菌斑中常见的厌氧致病菌，与牙周病、急性坏死性溃疡性龈炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病及结直肠癌均相关。与炎症性肠病类似，结直肠癌存在肠道屏障功能受损，可能有利于口腔微生物在肠道定植。机制研究显示，具核梭杆菌的外膜蛋白Fap2通过与肿瘤相关的Gal-GalNAc结合介导其在结直肠癌中的富集；此外，梭杆菌黏附素A可与肠上皮细胞的E-钙黏蛋白结合，激活β-连环蛋白信号通路，导致细胞不受控生长。具核梭杆菌还可诱导IL-8与CXCL1的分泌，驱动结直肠癌细胞迁移。同时，其通过结合CEACAM1招募肿瘤浸润免疫细胞，逃避免疫监视并建立促炎微环境，还被发现可靶向lncRNA ENO1-IT1，增强结直肠癌的糖酵解与肿瘤发生。因此，靶向ENO1通路等策略可能为具核梭杆菌富集的结直肠癌患者提供有前景的联合治疗方案。
结直肠癌患者肿瘤组织与唾液中分离的梭杆菌属菌株具有高度的相似性，提示结肠微生物群可能至少部分起源于口腔，支持结直肠癌相关失调可能由口腔-肠道微生物易位驱动的假说。比较健康个体与晚期结直肠癌患者粪便样本的队列分析一致显示，结直肠癌患者肠道中口腔来源物种的相对丰度显著升高，包括微小单胞菌（Parvimonas micra）、口腔链球菌（Peptostreptococcus stomatis）、麻疹孪生球菌（Gemella morbillorum）及具核梭杆菌。为探究口腔细菌如何播散至肠道，研究人员将人类唾液移植到无菌小鼠体内并追踪细菌在整个胃肠道的定植情况。这些研究共同表明，口腔微生物可能通过多种途径到达并定植于结直肠：持续吞咽使牙龈卟啉单胞菌等耐酸口腔物种能够耐受胃转运并到达远端肠道；牙龈上皮破坏、菌血症或慢性牙周炎期间的血行或淋巴播散提供了另一种传播途径，其中血液循环似乎对梭杆菌属的播散尤为有效；肠道环境的改变可能促进口腔致病菌的入侵与稳定定植，例如中间普雷沃氏菌可支持入侵性口腔物种的长期存续，并营造有利于结直肠癌发展的促炎环境。
到达肠黏膜后，口腔细菌可通过免疫调节与细胞毒性双重机制促进结直肠癌进展。口腔-肠道易位可破坏黏膜完整性，许多口腔微生物在结肠中主要进行糖酵解与蛋白水解代谢，使其能够降解黏蛋白与细胞外基质成分、削弱上皮连接并穿透黏膜屏障。此外，口腔来源物种可将色氨酸代谢为色胺、吲哚与粪臭素等衍生物，通过芳香烃受体调节上皮免疫应答。部分促肿瘤性口腔或肠道细菌可能激活炎症小体与NF-κB级联反应，导致上皮DNA损伤，从而促进结直肠癌变。同时，口腔微生物可产生多种致癌代谢产物，包括活性氧、多胺及硫化氢等挥发性硫化合物，即使在低浓度下也具有强效的细胞毒性与促炎效应。放线菌属、梭杆菌属、假单胞菌属及牙龈卟啉单胞菌均是这类代谢产物的贡献者，而消化链球菌属（Peptostreptococcus）还可在活性氧依赖性方式下增强胆固醇合成与细胞增殖，进一步加速结直肠肿瘤进展。
3.2 胃癌
胃癌在许多国家仍是重大公共卫生问题，发病率与死亡率居高不下。其发生不仅受遗传、年龄等宿主相关因素影响，也与微生物感染等环境因素密切相关。近年来，大量研究凸显了口腔微生物群在胃癌及其癌前病变中的潜在作用。基于人群的队列研究揭示了胃微生物组与口腔微生物组之间存在显著的相似性。胃癌患者胃黏膜中罗斯菌属（Rothia）、侵蚀艾肯菌（Eikenella corrodens）、伯杰菌属（Bergeyella）及二氧化碳嗜纤维菌属（Capnocytophaga）等多个口腔类群显著富集，提示口腔微生物易位与播散可能通过远端效应参与肿瘤的发生与进展。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是癌前病变与胃癌早期检测和预防的明确标志物，不仅可在患者的胃中检出，也存在于口腔中，其可能通过诱导唾液黏蛋白MUC5B与MUC7的表达，影响口腔微生物群的滞留与定植。
口腔微生物群参与胃癌发生的潜在机制之一是促炎性口腔细菌类群的富集。例如胃癌患者的唾液与胃黏膜中均存在高水平放线菌属，该菌是新近被认识的肿瘤与严重感染的机会致病菌，可促进自噬并上调TLR4的表达，在炎症驱动的致癌过程中发挥关键作用。同样，胃炎患者舌部富集的梭杆菌属可诱导TNF、IL-19与IL-10等细胞因子与趋化因子的表达。另一种可能的机制是细菌代谢产物的异常积累。产酸菌在胃癌中富集，伴随碳水化合物代谢活性升高，导致短链脂肪酸（SCFAs）与乳酸过量产生。乳酸可作为肿瘤细胞的能量来源，刺激糖酵解通路，增加ATP生成，加剧炎症并促进肿瘤血管生成。但短链脂肪酸的功能仍具有复杂性，部分研究报道其具有抗炎效应，另一些研究则显示促炎活性，这种差异可能取决于宿主中短链脂肪酸的蓄积程度及不同细胞类型中被激活的特定分子通路。此外，胃癌患者的唾液微生物组显示异亮氨酸与缬氨酸生物合成通路显著上调，可调节免疫细胞应答与细胞因子释放的嘌呤代谢产物也进一步参与塑造肿瘤微环境。
3.3 肺癌
肺癌是发病率与死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，对人类健康与生命构成重大威胁。吸烟是公认的肺癌首要危险因素，越来越多的证据表明吸烟与口腔微生物群密切相关。研究显示，吸烟者口腔黏膜微生物组的α多样性显著低于非吸烟者，且特定类群的相对丰度随吸烟状态存在明显差异。近期多项前瞻性研究提示口腔微生物群可能在肺癌中发挥作用。肺癌患者的口腔微生物群落与健康对照存在显著差异，表现为多样性指数明显降低。肺癌风险与口腔微生物组的α多样性呈负相关，部分类群的丰度已被提议作为潜在的生物标志物，在鳞状细胞癌与吸烟者中尤为突出。此外，肺癌患者下呼吸道常可检测到口腔微生物群成员。对肺肿瘤组织中牙龈卟啉单胞菌感染的研究显示，长期吸烟与饮酒会营造不利的口腔环境，增加牙龈卟啉单胞菌定植风险，进而促进肺癌的恶性进展。
3.4 胰腺癌
全球范围内，胰腺癌（包括非导管肿瘤、胰腺导管腺癌及其经典前驱病变）的发病率与死亡率逐年上升。大量流行病学研究表明，口腔卫生不良会增加胰腺癌风险，即使调整常见危险因素后，牙周病仍与胰腺致癌过程密切相关。尽管口腔疾病与胰腺癌的关联机制尚未完全阐明，但口腔微生物组的改变被认为是关键贡献因素。多项队列研究描述了口腔健康、牙周炎与胰腺癌风险之间的关联，针对口腔微生物群相关抗原的抗体水平升高也与胰腺癌的可能性增加相关。新出现的证据表明，唾液微生物组可区分健康个体与胰腺癌患者，提示唾液可能作为胰腺导管腺癌的非侵入性诊断工具。此外，胰腺癌患者舌苔上的微生物多样性显著升高。机制研究进一步证实，胞内牙龈卟啉单胞菌可通过激活Akt信号级联反应促进胰腺癌细胞的致癌行为。细菌代谢产物，包括短链脂肪酸、次级胆汁酸、多胺及吲哚衍生物，也可能参与微生物驱动的胰腺癌发生。这些发现凸显了口腔微生物组作为识别胰腺癌发病、进展或预后不良高危人群的生物标志物的潜力。
传统观点认为胰腺是无菌器官，但肿瘤患者的胰腺囊肿液中存在独特的微生物群落，且与口腔微生物组高度重叠。高级别异型增生的导管内乳头状黏液性肿瘤囊肿液中可检测到口腔细菌富集，胰腺癌患者血液中也可观察到针对口腔细菌类群的抗体反应升高。这些发现催生了一种假说：肿瘤患者的口腔微生物群可能经血液循环播散并定植于胰腺，从而重塑肿瘤微环境。后续研究支持了这一可能性：一方面，缺氧与免疫抑制的胰腺肿瘤微环境为口腔厌氧菌的生长与存续提供了有利条件；另一方面，胰腺与唾液腺的功能相似性可能形成了生物学上类似的生态位，吸引相似的微生物群落。
3.5 口腔癌
口腔癌是最常见的头颈部恶性肿瘤之一，90%以上为口腔鳞状细胞癌。口腔卫生不良与慢性炎症会破坏原生口腔微生物群，失调的微生物群落及其代谢产物的过度生长已成为口腔癌发生与进展的重要危险因素。例如与牙周炎相关的失调可能使个体易患口腔黏膜潜在恶性疾患，从而促进肿瘤的发生与发展。生物信息
