《Frontiers in Pharmacology》：Sigma-1 and Sigma-2 receptors exhibit divergent genome-wide Co-expression architectures in human brain despite shared subcellular localization
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Sigma-1受体（SIGMAR1）和Sigma-2受体（TMEM97）均在线粒体相关膜（MAM）富集，且数十年来在药理学上被归为一类，但两者在转录组水平的功能关系尚未明确。研究人员利用GTEx v8数据集（n = 209，主分析脑区；16,225个表达基因）
Sigma-1受体（SIGMAR1）和Sigma-2受体（TMEM97）均在线粒体相关膜（MAM）富集，且数十年来在药理学上被归为一类，但两者在转录组水平的功能关系尚未明确。研究人员利用GTEx v8数据集（n = 209，主分析脑区；16,225个表达基因），采用Spearman相关性对这两种受体进行全基因组共表达分析。针对连续相关向量采用的三种加权杰卡德（WJ）公式——(r+1)/2偏移、无符号|r|和有符号——均显示SIGMAR1和TMEM97共享其大部分全局转录架构（WJ偏移 = 0.964，无符号 = 0.907，有符号 = 0.906；所有21对两两比较排名完全相同，ρ = 1.000），然而它们前5%的共表达网络重叠率仅为10.0%（二元杰卡德 = 0.100）。原始向量的余弦相似度证实了指标的稳健性（ρ = 0.856，与WJ相比，p = 7.5 × 10?7）。跨越所有21个基因对的分离间隙分析表明，WJ-二元间隙变化达2.1倍（0.431–0.927），追踪已知的生物学相关性而非反映固定的方法学属性。基因本体论（GO）分析确定了SIGMAR1特异性富集于线粒体翻译和三羧酸（TCA）循环，而TMEM97特异性富集于泛素介导的蛋白水解和神经退行性通路。多脑区复制验证了该模式在五个脑区的一致性，其中海马体表现出尾端特异性趋同。这些发现与以下假设一致：双重Sigma-1/Sigma-2配体在一个共享的细胞环境中参与了两个功能截然不同的共表达程序，这为亚型选择性药物策略提供了转录组学依据。
本文发表于《Frontiers in Pharmacology》，围绕Sigma-1受体（SIGMAR1）与Sigma-2受体（TMEM97）在人脑中的转录组共表达特征展开研究。尽管两者均在线粒体相关膜（mitochondria-associated membrane, MAM）高度富集，并在药理学上长期被共同归类，但它们在结构、配体结合谱及功能机制上存在显著差异，其在转录组层面的功能关系此前尚未得到系统表征。本研究旨在通过全基因组共表达分析，揭示二者在全局与局部网络中的异同，为理解其功能分化及指导亚型选择性药物开发提供转录组学依据。
为实现上述目标，研究人员采用了多项关键技术方法。首先，研究基于基因型-组织表达（Genotype-Tissue Expression, GTEx）v8数据库，选取背外侧前额叶皮层（BA9, n=209）作为主分析队列，并纳入壳核、海马体、伏隔核和前扣带回皮层（BA24）进行多区域验证，共涵盖16,225个表达基因。其次，计算全基因组范围内的Spearman秩相关系数，构建每个目标基因的共表达向量。随后，引入加权杰卡德（Weighted Jaccard, WJ）相似度这一连续型指标，并结合二元杰卡德相似度，从全局架构与局部网络两个层面量化基因间的共表达模式。此外，还运用了置换检验评估统计显著性，并通过基因本体论（Gene Ontology, GO）与通路富集分析阐释功能差异。
研究结果主要分为以下几个部分：
3.1 SIGMAR1和TMEM97共享全局架构但在功能尾端发生分歧
研究发现，三种WJ公式均显示SIGMAR1与TMEM97的全局共表达架构高度相似（WJ偏移=0.964，无符号=0.907，有符号=0.906）。然而，当聚焦于前5%的最强相关基因网络时，二者的二元杰卡德重叠率仅为10.0%。这种“WJ-二元分离”现象表明，尽管两者在整体转录环境中协调一致，但在最紧密的调控伙伴上存在显著分歧。
3.1.1 分离间隙分析确认其源于生物学而非方法学因素
通过对21对基因的比较分析发现，WJ与二元杰卡德之间的差距（分离间隙）在0.431至0.927间波动，变化幅度达2.1倍。该间隙的大小与已知生物学相关性一致，例如功能协同的基因对间隙较小，而生物学功能迥异的对间隙较大。这证实了所观察到的分离现象反映了真实的生物学差异，而非方法学的固有缺陷。
3.2 分歧的尾端编码了独特的功能程序
功能富集分析揭示了二者在局部网络中的功能特异性。SIGMAR1独有的共表达伙伴显著富集于线粒体翻译和三羧酸（TCA）循环通路；而TMEM97的独特伙伴则富集于泛素介导的蛋白水解和神经退行性疾病通路。两者共享的基因主要涉及TCA循环、蛋白酶体和碳代谢，构成了MAM界面的代谢核心。
3.3 自定义基因集富集
进一步的自定义基因集分析显示，SIGMAR1网络特异性富集于核糖体质量控制（ribosome quality control, RQC）相关基因，而TMEM97网络则特异性富集于MAM-线粒体标记物。这表明二者虽在空间上邻近，却各自整合了不同的功能模块。
3.4 多区域验证
在五个不同脑区的验证中，SIGMAR1与TMEM97的WJ相似度保持稳定（0.964–0.979），证实了全局架构的普适性。值得注意的是，海马体中两者的二元杰卡德重叠率最高（0.260），暗示在该区域内二者的功能耦合可能更为紧密，这可能具有特定的生理或病理意义。
3.5 敏感性分析
一系列敏感性测试，包括细胞类型反卷积、协变量校正、不同阈值下的二元杰卡德计算以及多种相似度指标的交叉验证，均证实了研究结果的稳健性与可靠性。
在讨论部分，作者指出这种全局保守与局部分化的“双层发散”模式对Sigma受体药理学具有重要启示。许多现有配体同时靶向两种受体，而本研究提示，由于二者下游共表达程序的截然不同，同时激活或抑制这两个受体可能产生复杂的交互效应。因此，开发亚型选择性配体或许能实现更精准的治疗效果。此外，SIGMAR1在转录架构上的相对孤立性及其与线粒体功能的紧密联系，以及海马体中出现的尾端特异性汇聚，均为未来的区域特异性药物研发提供了线索。
结论部分翻译如下：
SIGMAR1和TMEM97共享全局共表达架构（WJ偏移=0.964，无符号=0.907，有符号=0.906），但在其功能尾端发生分歧（二元J=0.100）。所有三种WJ公式产生完全相同的排名（ρ=1.000）；余弦相似度证实了指标的稳健性。分离间隙分析显示，WJ-二元间隙在21对比较中变化2.1倍，追踪的是生物学特性而非方法学特性。SIGMAR1与线粒体翻译相协调；TMEM97则与泛素-蛋白酶体和神经退行性通路相协调。这种分离现象与亚型选择性药物策略的转录组学依据相一致，并确定海马体为一个可能因尾端特异性汇聚而改变双重配体效应的区域。
