实体瘤柔脑膜转移（leptomeningeal disease, LMD）患者鞘内（脑室内）纳武利尤单抗（nivolumab）治疗：多中心IT-PD1/NOA-26Ⅰ期试验的剂量爬坡部分

《Nature Cancer》：Intrathecal nivolumab in metastatic solid tumors with leptomeningeal disease: dose escalation part of the multicenter IT-PD1/NOA-26 phase 1 trial

　　

摘要：实体瘤柔脑膜转移（leptomeningeal metastatic disease, LMD）是临床治疗需求高度未满足的晚期癌症阶段。本文报告一项评估脑室内（intraventricular）给予纳武利尤单抗（nivolumab，抗PD-1单抗）的多中心Ⅰ期试验——IT-PD1/NOA-26试验中剂量爬坡部分的结果，目前该试验扩展部分（expansion part）仍在继续进行。符合条件的受试者患有经静脉用PD-1/PD-L1抑制剂获批适应证治疗的实体瘤LMD，或肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）高（＞10 mut/Mb）。主要终点为4个剂量水平（20、30、40和50 mg）的安全性，各队列在剂量递增前均由独立数据安全监查委员会（Data Safety Monitoring Board, DSMB）审查。次要终点为总生存期（overall survival, OS）。探索性终点包括受试者报告结局（participant-reported outcome measures, PROMs）。30例入组受试者中，24例接受至少一剂研究药物（意向治疗人群，intention-to-treat population），18例完成预设安全性评价（符合方案人群，per-protocol population）。40 mg剂量组出现1例剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）。主要终点达成，正在进行的扩展部分推荐固定剂量为50 mg。中位总生存期（median OS）为6.6个月；6个月、12个月和18个月OS率分别为55.0%（95% CI：37.5–80.6%）、33.3%（95% CI：17.8–62.4%）和16.7%（95% CI：6.03–46.1%）。受试者报告的生活质量保持稳定。脑室内纳武利尤单抗显示出安全性与可行性（ClinicalTrials.gov: NCT05112549）。

论文解读：鞘内纳武利尤单抗治疗实体瘤柔脑膜转移的Ⅰ期剂量爬坡试验（IT-PD1/NOA-26）

本文发表于《Nature Cancer》，研究背景如下：实体瘤中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移可表现为脑实质转移或柔脑膜病（leptomeningeal disease, LMD，亦称柔脑膜癌病 leptomeningeal carcinomatosis），后者约占实体瘤患者的5%–10%，多源于肺癌、乳腺癌及黑色素瘤。随着全身疾病控制改善和生存时间延长，LMD发病率呈上升趋势，但其预后极差，确诊后中位总生存期（overall survival, OS）仅约4–8周。现行指南将LMD分为Ⅰ型（脑脊液cytology阳性或活检证实恶性细胞）和Ⅱ型（典型临床体征±MRI柔脑膜强化但细胞学阴性）；标准治疗含放疗、鞘内（intrathecal, IT）化疗（如甲氨蝶呤、阿糖胞苷）、能透过血脑屏障的全身治疗及最佳支持治疗，总体疗效有限。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）静脉给药在LMD中显示一定活性，但因血–脑脊液屏障（blood–CSF barrier）限制难以在脑脊液中达到有效浓度，鞘内局部给药成为潜在策略。本研究旨在评估脑室内（intraventricular，经Ommaya储液囊）给予抗PD-1单抗纳武利尤单抗（nivolumab）在多种实体瘤LMD患者中的安全性、耐受性及初步疗效信号。

主要关键技术方法：

研究人员开展了一项研究者发起的多中心Ⅰ期临床试验（IT-PD1/NOA-26, NCT05112549），采用经典3＋3设计进行剂量爬坡（Part A），设20 mg、30 mg、40 mg、50 mg四个固定剂量组，每个队列经独立数据安全监查委员会（Data Safety Monitoring Board, DSMB）审查后递增，出现1例剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）时该队列补至6例。受试者为≥18岁、Karnofsky评分＞50%、经脑脊液细胞学或MRI确诊LMD、适合植入Ommaya储液囊并可行脑室内给药的实体瘤患者（原瘤种含静脉用PD-1/PD-L1适应证或高肿瘤突变负荷TMB＞10 mut/Mb）。治疗为每2周脑室内注射纳ivolumab共6次，允许联合全身抗肿瘤治疗（与鞘内给药间隔≥24 h）。主要终点为DLT及最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）/推荐Ⅱ期剂量；次要终点为OS；探索性终点含欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30/BN20）及简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）。安全性按符合方案人群（per-protocol population, PP）分析，生存按意向治疗人群（intention-to-treat population, ITT）分析，采用Kaplan–Meier法。

研究结果：

Clinical trial design and trial profile（临床试验设计与试验流程）

研究人员自2021年12月至2025年4月22日共筛选30例，24例接受≥1剂纳武利尤单抗（ITT人群），18例完成安全访视1进入PP人群（安全性主要分析集）；6例脱落，40 mg组出现1例DLT。DSMB在50 mg组追加3例确认安全性后推荐50 mg为扩展期固定剂量。基线中位年龄50.5岁，中位KPS 75%，女性18例，原发瘤种含黑色素瘤、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）及乳腺癌。

Safety assessments during intrathecal nivolumab dose escalation（鞘内纳武利尤单抗剂量爬坡期间的安全性评价）

PP人群治疗中不良事件多为轻中度且可控，最常见治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）为恶心（n=9，G1–3）、头痛（n=5，主要为G1）、肢体/面部刺痛感（n=6，均为G1）、发热（n=3，G1）；神经系统症状含头晕（n=5，多G1，1例G3）、复视（n=1，G1）及构音障碍（n=3，均G3）。40 mg组1例受试者出现尿路感染致脓毒症后继发的4级肝功能衰竭，被判定为DLT，研究者认为可能与鞘内纳武利尤单抗有关并被BRAF/MEK抑制剂并用加重。整体提示鞘内纳武利尤单抗安全性可接受，需关注神经及肝脏irAE。

AEs related to Ommaya reservoir（与Ommaya储液囊相关的不良事件）

因Ommaya植入为入组前提而非试验操作，记录到3例装置相关严重不良事件：2例装置故障需手术修正（CTC G3），1例植入后头痛（CTC G3）经药物缓解，无直接与试验药物相关之植入并发症致死或永久停药。

Clinical outcome parameters and participant-reported quality of life（临床结局参数与受试者报告的生活质量）

截至数据截止，ITT人群中位OS为6.6个月（95% CI：4.1–17.1个月），6/12/18个月OS率分别为55.0%、33.3%、16.7%；PP人群中位OS为9.0个月（95% CI：5.4个月–未达到），6/12/18个月OS率分别为67.9%、38.2%、22.9%。所有死亡病例此前均出现影像或临床进展。EORTC QLQ-C30/BN20功能领域、MoCA及MMSE评分及心理痛苦量表（distress scale）在整个治疗期间保持稳定，提示神经认知功能与生活质量未被鞘内给药恶化。

讨论部分总结（研究结论翻译）：

LMD是预后极差的弥漫性脑膜播散性疾病，治疗选择匮乏。IT-PD1/NOA-26Ⅰ期试验证明，经Ommaya储液囊脑室内给予纳武利尤单抗在多瘤种实体瘤LMD患者中技术可行、一般耐受良好，并显示临床活性信号——ITT中位OS 6.6个月，PP中位OS 9.0个月，优于历史对照之传统预后（数周至2个月内）。受试者报告神经认知功能与生活质量维持稳定。仅观察到1例DLT（40 mg组），MTD确定为50 mg，DSMB推荐此剂量用于扩展阶段（Part B）。多数受试者联用全身PD-1/PD-L1阻断未见累积免疫相关不良事件。尽管样本量小且为Ⅰ期单臂设计、人群经选择，结果不支持广泛外推，但为本病首个体现在多实体瘤类型中鞘内抗PD-1阻断可行性及潜在获益的前瞻性证据，为后续扩展队列及随机对照研究奠定基础。鞘内免疫检查点抑制联合全身治疗或可为LMD提供隔室特异性免疫治疗新策略。