线粒体蛋白COXFA4L3（C15ORF48）通过抑制线粒体DNA损伤反应，使细胞对具有DNA损伤作用的抗癌药物产生抗性

《Scientific Reports》：Mitochondrial protein COXFA4L3 (C15ORF48) confers resistance to DNA-damaging anticancer agents by repressing mitochondrial DNA damage responses

　　

摘要

具有DNA损伤作用的抗癌药物通过诱导DNA损伤（如DNA双链或单链断裂）以及抑制DNA复制和转录，选择性地杀死增殖能力强的癌细胞。这类药物长期以来一直被用于癌症化疗；然而，耐药性的产生仍然是一个严重问题，限制了它们的治疗效果。尽管线粒体拥有与核DNA不同的自身DNA，但线粒体及其DNA（mtDNA）在对抗DNA损伤抗癌药物中的作用机制仍不明确。在本研究中，我们发现线粒体小蛋白细胞色素c氧化酶相关亚基FA4样3（COXFA4L3，旧称C15ORF48）能够赋予细胞对DNA损伤抗癌药物的耐药性。其机制在于：这些抗癌药物会损伤mtDNA，并通过线粒体通透性转换孔（mPTP）促使mtDNA释放到细胞质中，进而激活先天免疫信号通路cGAS–STING，导致细胞死亡。COXFA4L3通过抑制mtDNA损伤和mPTP的开放，阻止mtDNA的细胞质释放。这些结果表明，线粒体通过COXFA4L3介导的mtDNA损伤反应抑制机制，影响细胞对DNA损伤抗癌药物的敏感性。