《Bone Research》：The gut-bone axis: impact of diet on gut microbiome and osteoporosis
摘要：骨质疏松症是一种以骨矿物质密度(BMD)降低及骨折风险升高为特征的全球性健康挑战，其与饮食模式同肠道微生物组(GM)之间的相互作用密切相关。近年来，GM研究的进展将肠-骨轴确立为骨质疏松症研究的关键焦点，揭示了饮食习惯与营养素摄入的差异性可通过调节GM的组成及代谢活性，进而影响骨骼健康。本综述整合了当前关于饮食实践、GM与骨骼健康相互作用的证据，旨在确定骨质疏松症的预防与治疗策略。综合现有发现强调，以调节GM为靶点的饮食干预具有成为新型治疗手段的潜力，倡导采用个体化营养策略以改善高风险人群的骨骼健康。
引言
骨质疏松症是一种系统性骨骼疾病，特征为骨矿物质密度(BMD)下降、骨微结构破坏及骨强度降低，最终导致骨折风险显著升高。随着全球人口老龄化及预期寿命延长，这种常呈无症状的疾病已成为重大公共卫生负担，且常在骨折发生后才被确诊。骨折会大幅降低患者生活质量、增加致残率、提升医疗成本，并可能导致过早死亡。骨组织处于持续的骨重塑过程中，受遗传易感性、药物（如糖皮质激素）、生活方式因素及膳食摄入的共同调控；当骨吸收超过骨形成时，即引发骨质疏松症的病理进程。尽管特定营养素在骨骼健康中的作用已得到充分证实，但由于食物组合的协同效应，对整体饮食模式进行综合分析至关重要。流行病学与实验证据表明，西方饮食模式促进骨质疏松症的发生，而地中海饮食则与改善的骨骼健康及降低的骨折风险相关。素食饮食，特别是纯素食方案，常与较低的BMD相关，但通过战略性营养强化或补充可降低骨折风险。
肠道微生物组(GM)在调节骨密度中扮演核心角色，菌群失调被直接证实参与骨质疏松症的发病。例如，无菌小鼠比无特定病原体小鼠拥有更高的骨量，而将骨质疏松模型小鼠的菌群定植至受体小鼠则会诱导骨丢失。饮食模式直接塑造GM组成：促炎的西方饮食富集变形菌门(Proteobacteria)，同时耗竭产短链脂肪酸(SCFAs)的细菌；富含植物的饮食则促进如瘤胃球菌属(Ruminococcus)和罗氏菌属(Roseburia)等有益类群。此外，新兴证据证实，饮食对GM的调节影响骨骼健康，绝经后女性较高的膳食纤维摄入量与较低的骨质疏松症患病率相关。本综述整合了当前关于饮食-GM-骨相互作用的知识，为针对微生物组的营养策略预防和管理骨质疏松症奠定基础。
骨质疏松症作为肠-骨轴疾病
骨质疏松症传统上被视为内分泌紊乱，但越来越多的证据支持其作为一种慢性炎症驱动的疾病，具有显著的免疫参与。肠-骨轴概念的提出支持发病机制向多因素范式转变，凸显肠道微生物群在调节骨骼稳态中的核心作用。流行病学研究显示，全球骨质疏松症发病率上升与西方饮食等多种因素相关；无菌小鼠在激素环境相当的情况下仍比常规定植小鼠拥有更高骨量；而将健康小鼠的粪便微生物群移植(FMT)至卵巢切除(OVX)小鼠模型中，可在八周内减少骨丢失。这些证据共同确立了GM作为骨健康关键环境调节因子的地位。
连接肠道与骨骼的分子机制是多层面的。雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症(PMOP)的关键驱动因素，可触发全身性免疫激活，扩增分泌白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子的T细胞和巨噬细胞群。这些细胞因子通过刺激成骨细胞和T细胞中的核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)表达，并激活破骨细胞前体中的核因子-κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路来促进破骨细胞生成。IL-1β还通过抑制骨保护素(OPG)——RANKL的关键抑制剂，进一步放大骨吸收。此外，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体的激活通过促进IL-1β和IL-18的成熟和释放加剧骨丢失，这些因子破坏成骨细胞分化并使间充质干细胞谱系定向倾向于脂肪生成。同时，氧化应激和活性氧(ROS)导致成骨细胞凋亡并进一步抑制骨形成。因此，慢性低度炎症状态构成了系统性触发因素（如雌激素缺失）与局部骨分解代谢之间的核心病理桥梁。
除上述经典的内分泌-免疫通路外，GM通过产生生物活性代谢物和直接免疫调节，关键性地调控骨代谢，构成肠-骨轴的功能基础。该轴通过两种核心且对立的机制发挥作用，其结果受饮食调整、益生菌/益生元使用和FMT等具体干预措施的类型和实施所调节。保护性（菌群稳态）通路由有益的饮食模式和积极的微生物干预促进，富集肠道中的有益微生物。例如，地中海饮食或植物性饮食刺激纤维发酵菌的生长，包括粪杆菌属(Faecalibacterium)和普雷沃氏菌属(Prevotella)。这些细菌产生短链脂肪酸(SCFAs)，包括丁酸盐。SCFAs作为关键的信号分子：(i)直接抑制破骨细胞活性；(ii)促进调节性T细胞(Tregs)的扩增和功能；(iii)抑制IL-6和TNF-α等促炎细胞因子。此外，嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)的细胞外囊泡可迁移至骨骼并直接刺激成骨细胞活性。这种由SCFAs驱动的抗炎环境共同促进了成骨细胞功能和矿物质吸收，同时抑制破骨细胞生成，最终增强BMD并形成骨保护状态。
相反，破坏性（菌群失调）通路由长期摄入西方饮食（高脂肪/高糖、低纤维）和负面的微生物干预触发，诱导GM失调。这种失调状态的特征是微生物多样性降低、产SCFAs细菌耗竭以及变形菌门(Proteobacteria)等促炎类群的扩张。这种转变带来两个主要的不良后果。首先，革兰氏阴性变形菌门的增加提高了脂多糖(LPS)的产生。饮食诱导的肠道屏障损伤促进LPS易位进入循环，触发系统性炎症，从而促进破骨细胞生成和骨丢失。其次，变形菌门(Proteobacteria)和志贺氏菌属(Shigella)等失调菌群将膳食营养物质转化为三甲胺(TMA)，其在肝脏中被转化为三甲胺N-氧化物(TMAO)。血浆TMAO水平升高与BMD呈负相关，与TNF-α水平呈正相关，直接将其与炎症驱动的骨质疏松症联系起来。因此，失调通路以有害代谢物（LPS、TMAO）占主导，促炎细胞因子（IL-6/TNF-α）升高，破骨细胞活性增加，最终导致骨丢失和脆性增加。
总之，骨质疏松症被重新概念化为一种肠-骨轴疾病，其中饮食模式决定GM生态，进而调节系统性免疫和代谢信号，直接控制骨重塑。这些机制见解强调了靶向干预（如益生菌、益生元、合生元和FMT）通过调节GM从而影响骨健康的潜力。这一框架将饮食-微生物组-骨轴确立为预防和管理骨质疏松症的新型且可操作的靶点。
肠-骨轴机制
肠道微生物组(GM)
越来越多的证据暗示GM失调参与骨质疏松症的发病机制。骨质疏松症患者和OVX小鼠一致表现出微生物多样性降低和组成改变，特征为有益类群（如乳杆菌属(Lactobacillus)、产丁酸盐菌）耗竭。饮食模式显著影响GM转变：例如，绝经后骨质疏松妇女比健康对照摄入更少的酸奶和水果，但更多的红肉和酒精，这与链球菌属(Streptococcus)减少及促炎类群（如诺卡氏菌科(Nocardiaceae)、红球菌属(Rhodococcus)）增加相关。
大规模微生物组分析研究进一步强化了GM失调与低BMD之间的关联。骨质疏松个体显示出微生物丰富度降低和属水平的改变，包括变异性 Allisonella、克雷伯氏菌属(Klebsiella)和巨球形菌属(Megasphaera)（与骨转换标志物正相关）的富集，以及厚壁菌门/拟杆菌门(Firmicutes/Bacteroidetes)比率升高。抗炎属（如毛螺菌属(Lachnospira)、柯林斯氏菌属(Collinsella)、韦荣氏菌科(Veillonellaceae)）的耗竭以及放线杆菌属(Actinobacillus)、颤螺菌属(Oscillospira)和浮游菌属(Phascolarctobacterium)的富集也被观察到。动物模型进一步将螺杆菌属(Helicobacter)富集和Firmicutes/Bacteroidetes比率降低与骨丢失联系起来，而孟德尔随机化分析将减少的伯克氏菌目(O_Burkholderiales)和增加的瘤胃球菌属(g_Ruminococcus)与OVX诱导的骨质疏松症相关联。值得注意的是，PMOP患者中低丰度的普雷沃氏菌属(Prevotella)具有功能意义，因为口服给予普雷沃氏菌可防止OVX小鼠的骨丢失。
实验干预凸显了GM对骨健康的治疗潜力。益生菌（如短乳杆菌(Lactobacillus brevis) AR281、鼠李糖乳杆菌(L. rhamnosus)和凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)）通过TNF–TRAF6–NF-κB–NFATc1通路抑制RANKL/OPG失衡和炎性细胞因子，从而改善BMD。此外，特定菌株（嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)）增强肠道屏障完整性并抑制破骨细胞生成，真菌补充剂（如粉棒束孢(Isaria felina)、隐球酵母属(Cystofilobasidium)）纠正Th17/Treg失衡，同时减少骨吸收属（拟杆菌属(Bacteroides)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)）。值得注意的是，真核病毒可能通过诱导炎症驱动的骨吸收间接加剧骨质疏松症。饮食调节也影响GM-骨串扰：坚持地中海饮食提高普雷沃氏菌属与拟杆菌属(Prevotella-to-Bacteroides)的比率及多样性，而喂食地中海饮食的小鼠与喂食西方饮食的小鼠相比，显示乳杆菌属/粪杆菌属(Lactobacillus/Faecalibacterium)增加和瘤胃球菌属(Ruminococcus)减少。
代谢组学研究揭示，产SCFAs的类群（如罕见小球菌属(Subdoligranulum)、鼠杆菌科(Muribaculaceae)、另枝菌属(Alistipes)）与PMOP中的BMD相关。值得注意的是，乳杆菌属(Lactobacillus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia)、普雷沃氏菌属(Prevotella)和丁酸弧菌属(Butyricicoccus)在低骨量和PMOP队列中持续耗竭。关键失调模式总结如下：微生物功能通常具有菌株和背景依赖性；表中列出的关联代表一般趋势而非明确的功能归属。一个主要例子是SCFAs，它可能对骨骼表现出双相或背景依赖性效应。例如，来自韦荣氏菌科(Veillonellaceae)的丙酸盐通常是抗炎的，但其过度产生可能导致病理状态。丁酸盐表现出明显的剂量依赖性双重性：在较低水平时，它通过Wnt信号和Treg激活促进骨形成；而在较高水平时，特别是在炎症环境中，它可能刺激促炎细胞因子和破骨细胞生成。这些细微差别凸显了将微生物特征转化为机制见解的复杂性。尽管特定的细菌改变在不同研究中存在差异（可能源于方法学或队列差异），但GM失调与骨质疏松症之间的总体联系已得到充分证实。
肠道屏障
肠道屏障由黏膜上皮、黏液层、GM和免疫细胞组成，通过选择性允许营养素吸收同时阻止有害物质易位进入体循环，在维持宿主稳态中发挥关键作用。值得注意的是，屏障破坏日益被认为是骨质疏松症发展的关键因素。在屏障功能障碍的主要促成因素中，GM失调和雌激素缺乏尤为突出。色氨酸缺乏会损害上皮完整性，从而促进肠道炎症和骨降解。相反，动物研究表明，补充产色氨酸细菌可恢复肠道屏障功能并显著减少骨丢失。
GM组成的改变在OP进展期间经常被观察到。例如，伯克氏菌目(Order Burkholderiales)和瘤胃球菌属(Genus Ruminococcus)丰度的波动与肠道屏障功能指标强烈相关，表明它们的失调可能导致屏障损伤。此外，将老年骨质疏松大鼠的FMT移植到健康受体已被证明可诱导GM失调并触发骨质疏松症发作，这提供了微生物失衡导致屏障功能障碍和骨丢失的直接证据。
靶向GM已取得有希望的治疗效果。例如，给OVX大鼠施用鼠李糖乳杆菌GG(LGG)不仅促进了成骨作用，还减轻了与肠道屏障相关的炎症和黏膜损伤。此外，LGG恢复了Th17/Treg平衡，并逆转了雌激素缺乏诱导的Firmicutes/Bacteroidetes比率升高，从而改善了肠道和骨骼健康。同样，在小鼠结肠炎模型中，用抗炎细菌动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium lactis) BL-99处理显著上调了肠道屏障蛋白表达，并增强了骨微结构，表现为骨体积分数、骨小梁数量和厚度增加。此外，多种益生菌菌株有效减少了炎症诱导的骨丢失。
这些发现共同证明了特定微生物群调节对骨健康的有益影响。相反，暴露于病原体衍生毒素会损害肠道屏障，促进炎症，并提高促炎性微生物产物（如LPS）的产生。这种级联反应触发成骨细胞焦亡并抑制其分化，最终加剧骨恶化。
GM-免疫-骨轴
免疫系统关键性地调节骨代谢，而GM作为关键中介，通过其受饮食调节的组成和多样性发挥作用。GM的改变直接影响系统性炎症、营养素代谢和免疫信号通路——这些是控制骨重塑和骨质疏松症易感性的核心机制。
值得注意的是，失调的特征是Firmicutes/Bacteroidetes比率增加和促炎细菌（如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)）的代表性过高。这些革兰氏阴性菌产生LPS，一种有效的免疫刺激剂，可激活Toll样受体4(TLR4)，促进IL-6和TNF-α的释放。这种炎症级联反应促进破骨细胞生成，抑制成骨细胞功能，并加速骨丢失。
除了LPS介导的炎症外，特定的肠道微生物——特别是活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)——通过将TMA转化为TMAO，导致系统性炎症和肠道屏障破坏，从而促进骨恶化。老年小鼠和髋部骨折的绝经后妇女血清TMAO水平升高，与BMD呈负相关。
相反，有益类群如普雷沃氏菌属(Prevotella)和乳杆菌属(Lactobacillus)在骨骼健康中发挥保护作用。普雷沃氏菌物种将膳食纤维发酵成SCFAs，主要是丁酸盐。丁酸盐激活肠上皮细胞中的AMP活化蛋白激酶(AMPK)，从而加强肠道屏障功能，并通过抑制IL-1β、IL-6和TNF-α以及促进抗炎因子如IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)的表达来调节免疫细胞因子表达。这些免疫代谢转变抑制破骨细胞生成并刺激成骨细胞分化。
多项研究进一步证明了鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、瑞士乳杆菌(L. helveticus)和粪杆菌属(Faecalibacterium)的骨保护作用，这些作用与增加的丁酸盐产生、调节性T细胞的扩增以及通过骨髓中CD8? T细胞刺激Wnt10b信号传导相关。此外，乳杆菌菌株增强肠上皮细胞中维生素D受体(VDR)的表达和钙吸收，从而改善骨矿物质可用性。
至关重要的是，免疫系统作为一个关键中介，将GM衍生的促炎信号（如LPS和TMAO）转化为增加的破骨细胞生成和受抑制的骨形成。同时，肠道屏障的破坏促进了微生物易位和系统性炎症，加剧了骨骼退化。值得注意的是，靶向GM的干预措施——包括益生菌、饮食调节和代谢物给药——通过恢复微生物平衡、加强肠道屏障和调节免疫反应发挥骨保护作用。因此，GM成为预防和治疗骨质疏松症，特别是绝经后人群的一个新的多方面治疗靶点。
关键微生物衍生代谢物与微量营养素
短链脂肪酸(SCFAs)
短链脂肪酸(SCFAs)是膳食纤维被肠道细菌发酵时产生的代谢物，这一过程将宿主营养与肠道稳态联系起来。这些分子通过调节肠道屏障完整性、免疫反应和骨代谢，在肠-骨轴中充当关键的信号化合物。SCFAs的浓度和组成主要由膳食纤维摄入量和产SCFAs细菌（包括普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、罗斯氏菌属(Roseburia)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)物种）的丰度决定。
在SCFAs中，丁酸盐在维持肠道上皮稳态中起着特别重要的作用。它是结肠细胞的主要能量来源，并促进紧密连接蛋白的表达，从而增强肠道屏障完整性并减少内毒素易位进入体循环。虽然其他SCFAs在屏障调节方面不如丁酸盐有效，但它们仍然对系统性免疫功能做出重要贡献。
SCFAs通过调节破骨细胞和成骨细胞活性直接影响骨代谢。具体而言，丁酸盐通过激活Wnt10b/NF-κB信号通路增强成骨细胞分化，并通过调节转录因子抑制破骨细胞形成。作为饮食模式、GM组成和骨稳态之间的关键纽带，SCFAs在肠道屏障功能、免疫调节和骨代谢方面均表现出有益作用。因此，补充促进SCFAs产生的高纤维饮食、益生元和相关化合物可能是预防和治疗骨质疏松症的的有效策略。
膳食纤维
素食饮食通常富含膳食纤维，主要来自全谷物、豆类、蔬菜和水果。除了支持消化健康外，纤维通过调节GM发挥系统性益处，包括增强抗氧化酶活性、减少红细胞脂质过氧化和调节肝脏解毒途径。至关重要的是，其在肠-骨轴调节中的作用对宿主骨代谢至关重要。
新出现的证据表明，可发酵纤维，特别是那些能被GM发酵的纤维，显著改善钙吸收效率和骨代谢。儿童的人类研究支持这一点，其中膳食纤维摄入量与骨矿化指标呈正相关。此外，纤维可能减轻环境性骨质疏松症风险：NHANES数据显示，在铅暴露人群中，纤维摄入量与骨质疏松症风险呈负相关。从机制上讲，动物研究表明，纤维补充通过增强肠道SCFAs产生、恢复上皮屏障功能和促进调节性T细胞(Treg)扩增来改善骨微结构——这些都是肠-骨轴激活的标志。
值得注意的是，存在性别特异性效应。韩国队列研究表明，纤维摄入对男性腰椎BMD具有保护作用，但在女性中没有，这可能归因于SCFAs介导的钙转运和纤维诱导的肠腔扩张。尽管总碳水化合物摄入量与骨健康显示出相互矛盾的关联，但高碳水化合物与纤维的比例始终与较低的BMD和较高的骨质疏松症风险相关，特别是在绝经后妇女中。
与此同时，可溶性纤维和难消化碳水化合物——如菊粉型果聚糖——增强钙潴留，增加钙的吸收（年轻人增加58%，绝经后妇女增加42%），并有利地调节GM组成向产SCFAs的属转变，如别杆菌属(Allobacterium)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)。总体而言，这些发现强调了膳食纤维，特别是可发酵和益生元形式的骨骼益处，通过增强钙代谢并减轻骨质疏松症的营性和环境风险。
多酚
多酚是一类多样的植物源性次级代谢产物，广泛存在于水果、蔬菜和草药中，具有广谱生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗癌和抗微生物作用。至关重要的是，作为外源性抗氧化剂，它们通过减少氧化应激和中和自由基构成关键的细胞防御机制。此外，富含多酚的饮食与延缓衰老过程和降低多种慢性病风险相关。除了这些直接作用外，多酚通过选择性促进有益产SCFAs类群（如粪杆菌属(Faecalibacterium)和嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia)）同时抑制致病或促炎细菌，深刻地调节GM组成。这些微生物转变增强肠道屏障完整性，减少系统性内毒素血症（如LPS），并提高骨保护性代谢物（如丁酸盐和丙酸盐）的产生——从而构成肠-骨轴的核心机制。
值得注意的是，某些多酚表现出骨保护作用。例如，姜黄素——姜黄中的主要生物活性化合物——抑制PMOP模型中的雌激素缺乏诱导的骨丢失。有趣的是，虽然纯化姜黄素单药治疗有效，但富含多糖的姜黄素提取物表现出减弱的抗骨质疏松效力；然而，它们在减轻溶骨性进展方面表现出优越的效力。这表明食物基质组成和协同相互作用可能关键性地影响姜黄素的骨保护潜力。同样，白藜芦醇——葡萄、葡萄酒和浆果中的一种多酚——发挥有益的骨骼效应。一项为期12个月的随机对照试验表明，其补充显著增加女性受试者的股骨颈BMD并降低髋部骨折风险，可能是通过增强BMD的机制。
其他多酚也有助于骨骼健康。鞣花酸是一种强效的抗氧化剂和抗炎分子，在OVX小鼠模型中有效减轻骨小梁丢失，减少成骨细胞中的氧化应激，并激活SIRT1依赖性信号通路，共同支持其骨保护潜力。同样，富含黄酮类和酚类化合物的Zibibbo葡萄籽提取物促进成骨细胞增殖，并通过减轻氧化应激和炎症有助于骨重塑。此外，黄酮类化合物——水果和蔬菜中富含的主要多酚亚类——在基于人群的研究中与更高的BMD和更低的骨质疏松症风险相关；具体而言，黄酮和黄酮醇表现出与骨保存的强烈关联。在特定多酚中，葛根素——一种源自野葛的异黄酮——在动物研究中表现出全身性的抗骨质疏松作用，增强骨强度并抑制破骨细胞生成。
至关重要的是，多酚也可能通过肠-骨轴有益于骨健康。西梅（干李子）富含多酚和膳食纤维，可改善绝经后妇女的BMD，特别是在基线BMD较低且具有良好GM谱的个体中。这些发现提示了一种双重作用机制：直接的抗氧化和骨合成作用，结合对肠道微生物群的间接调节。事实上，新出现的证据表明，多酚可以作为益生元样制剂发挥作用，改变肠道微生物组成，增强SCFAs产生，并改善肠道屏障完整性。因此，这些变化可能共同有助于减少骨吸收和改善骨形成。因此，多酚、肠道微生物组和骨骼稳态之间的相互作用代表了预防和管理骨质疏松症的充满希望的治疗途径。
叶酸
素食饮食通常富含叶酸，这是一种水溶性B族维生素，广泛存在于植物性食物中，特别是深绿色叶菜和柑橘类水果。值得注意的是，新出现的证据表明，叶酸可能在预防骨质疏松症中发挥保护作用。对涉及2297名参与者（平均年龄63.7岁；49.9%为女性）的NHANES数据分析显示，较高的膳食叶酸摄入量与一般人群中降低的骨质疏松症风险显著相关。此外，这种关联在女性（P-trend <0.001）和60岁以上成年人（P-trend <0.001）中明显更强，提示叶酸对骨骼健康具有潜在的年龄和性别特异性益处。进一步的阈值分析确定475.5 μg/天是预测骨质疏松症风险的膳食叶酸摄入量的关键临界值，表明低于此水平的摄入可能增加骨丢失的脆弱性。与这些发现一致，较高的膳食叶酸摄入量与BMD呈正相关，在80岁以上的个体中观察到最强的相关性。
此外，实验研究也支持叶酸在维持骨健康中的作用。例如，在高脂肪饮食诱导的小鼠骨质疏松症模型中，叶酸补充通过调节AMPK信号通路减轻了骨丢失。这提示了代谢应激下叶酸摄入与骨代谢之间的机制联系。
类胡萝卜素
类胡萝卜素是一组多样化的脂溶性化合物，存在于植物中，大致分为胡萝卜素（烃类）和叶黄素（含有羟基或其他含氧官能团）。由于其疏水性，类胡萝卜素必须掺入含脂质的混合胶束中才能被肠道吸收，然后通过脂蛋白运输到各种组织。其中，β-胡萝卜素对骨质疏松症显示出保护作用，并正在被探索作为骨丢失的潜在治疗剂。同样，叶黄素可能通过调节骨吸收和形成来帮助维持骨量，提示其在预防废用性骨质疏松症中的效用。
因此，越来越多的证据表明，膳食总抗氧化能力(TAC)与骨健康密切相关，特别是在绝经后妇女中。较低的膳食TAC与增加的骨质疏松症风险相关，而较高的TAC与绝经前和绝经后妇女的骨量增加相关。这些发现共同强调了富含抗氧化剂的饮食干预在PMOP管理中的重要性。因此，增加膳食抗氧化剂的摄入——包括类胡萝卜素（β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素）、维生素C和E、叶酸、锌和硒——结合定期体育活动等生活方式策略，代表了在PMOP个体中保存骨健康的充满希望的方法。
饮食营养与肠道微生物组之间的双向串扰
饮食与GM之间的关系不是单向的，而是一种动态的、双向的相互作用，显著影响宿主生理，包括骨代谢。一方面，膳食营养直接塑造肠道微生物群的组成、多样性和功能输出。另一方面，微生物群本身调节肠道微环境，影响膳食营养素的消化、吸收和新陈代谢。这种互惠互作构成了饮食-肠-骨轴的关键基础。
饮食对微生物生态学的影响已得到充分证实。膳食成分作为肠道微生物的主要底物，施加选择性压力，定义群落结构。不同的饮食模式促进不同的微生物特征。例如，西方饮食富含饱和脂肪和精制糖但纤维含量低，会减少微生物多样性，富集促炎类群（如变形菌门(Proteobacteria)），同时耗竭有益的产SCFAs菌。相比之下，地中海饮食和富含可发酵纤维和多酚的植物性饮食刺激产SCFAs属的增长，如粪杆菌属(Faecalibacterium)、罗斯氏菌属(Roseburia)和普雷沃氏菌属(Prevotella)。这些饮食诱导的微生物组成转变随后决定了肠道的代谢景观，包括关键代谢物如SCFAs、TMAO和各种维生素的产生。
相反，GM作为膳食营养素生物利用度的关键调节剂。它通过几种机制深刻影响宿主的营养状况，调节肠腔内的营养素吸收和新陈代谢。首先，膳食纤维发酵为SCFAs（特别是丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐）降低了肠腔pH值，从而增强钙和镁等矿物质的溶解度和吸收。这是高纤维饮食发挥骨保护作用的关键途径。其次，特定的益生菌株（如乳杆菌属(Lactobacillus) spp.和双歧杆菌属(Bifidobacterium) spp.）改善上皮屏障功能，从而增加跨细胞和旁细胞钙摄取。第三，肠道微生物参与宿主酶无法消化的膳食化合物的新陈代谢。例如，多酚被微生物酶代谢成更具生物利用度的代谢物，然后发挥与骨健康相关的系统性抗炎和抗氧化作用。此外，通过调节胆汁酸代谢，微生物群影响包括类胡萝卜素在内的脂溶性营养素的吸收。某些共生菌，特别是一些双歧杆菌物种，可以从头合成叶酸，直接为宿主提供这种必需的维生素。
这种双向串扰创造了一个反馈回路，对骨健康具有直接影响。失调的微生物群通常由低质量饮食诱导，不仅减少有益代谢物的产生，还会损害肠道屏障完整性。这导致系统性炎症增加和矿物质吸收受损——这些过程对骨骼完整性有害。相反，富含多种纤维和多酚的饮食培养了一种菌群稳态，增强矿物质生物利用度，减少炎症，并加强肠道屏障，共同支持骨骼稳态。这种相互依赖性强调了针对骨健康的营养干预必须考虑其对微生物群的影响，并且针对微生物群的疗法往往依赖饮食背景才能发挥疗效。
总之，肠-骨轴受双向对话支配，其中饮食模式塑造GM，而微生物群反过来通过SCFAs、多酚和微量营养素等关键分子介质调节宿主营养和新陈代谢。由于这些生物活性化合物不是孤立地被消耗或产生的，而是从根本上由整体饮食模式塑造的，因此需要一种整体视角来充分阐明它们在骨代谢中的作用，并制定有效的营养策略，以支持宿主及其微生物共生体实现最佳骨健康。
针对肠-骨轴的饮食干预
作为GM的主要环境调节因子，饮食模式通过肠-骨轴关键性地影响骨稳态。不同的方案——从西方饮食和生酮饮食到地中海饮食、素食饮食、高纤维饮食和高蛋白饮食——对骨骼健康发挥不同的影响，主要是通过促进失调和炎症状态或菌群稳态和屏障完整性状态。基于这一机制基础，以下部分批判性地评估了这些特定饮食模式如何差异性地调节肠-骨轴并影响骨质疏松症风险。
西方饮食
西方饮食具有明显的食品特征：高红肉和加工肉类、油炸食品、高脂乳制品、精制谷物和含糖饮料，而水果、蔬菜和膳食纤维含量低。因此，它通常被归类为高脂肪、高糖和低纤维的饮食。这种饮食模式增加了包括骨质疏松症在内的慢性病风险。值得注意的是，高脂肪饮食(HFDs)是该模式的关键组成部分，是公认的骨质疏松症可变风险因素。
西方饮食模式直接诱导肠道微生物失调。高脂肪和糖含量为有利于促炎类群的扩张提供了底物。西方饮食减少了微生物多样性，富集了变形菌门(Proteobacteria)等促炎类群，同时耗竭了有益的产SCFAs细菌。西方饮食的特点是高热量和蛋白质摄入，低碳水化合物和膳食纤维含量，促进了肠道厚壁菌门(Firmicutes)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium)、产醋菌属(Acetitomaculum)和粪杆菌属(Faecalibacterium)的丰度，同时抑制了拟杆菌属(Bacteroides)的流行。这种转变减少了SCFAs的产生，特别是丙酸盐和丁酸盐，并升高了LPS水平，从而损害骨健康。低膳食纤维摄入导致GM衍生的SCFAs（如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）水平降低。这些SCFAs对于通过免疫反应调节维持肠道屏障完整性和抑制破骨细胞生成至关重要。在乳制品方面，牛奶和酸奶的摄入调节GM的组成。属于瘤胃球菌科UCG-010(Ruminococcaceae UCG-010)的一个分类单元与牛奶消费呈负相关，而另一个属于双歧杆菌属(Bifidobacterium)的分类单元与牛奶摄入正相关的证据仍然薄弱。与牛奶非消费者相比，Ruminococcaceae UCG-010的检测率显著降低。相比之下，双歧杆菌(Bifidobacterium)在牛奶消费者中的检测率明显高于非消费者。与酸奶非消费者相比，属于链球菌属(Streptococcus)的一个分类单元与酸奶摄入呈正相关，其检测率在酸奶消费者中显著升高。此外，隶属于艾森贝格氏菌属(Eisenbergiella)的一个分类单元与奶酪消费呈负相关。
西方饮食诱导的失调和SCFAs水平降低损害了肠道屏障完整性，导致细菌内毒素如LPS的易位增加。升高的循环LPS触发慢性低度炎症，从而影响骨代谢。2型糖尿病小鼠模型显示，HFDs在四周内通过抑制成骨作用、升高骨吸收、增加TNF-α表达和促进巨噬细胞浸润，诱导骨小梁发生骨质疏松性改变。这些异常与股骨微结构破坏、骨转换标志物改变和肠道微生物失调相一致。同样在人类中，西方饮食与骨小梁恶化相关，尤其是在老年人中。流行病学证据也将传统的西方饮食习惯与降低的BMD联系起来。低膳食总抗氧化能力与绝经后妇女骨质疏松症风险升高相关。
西方饮食中丰富的饱和脂肪、铁和omega-6多不饱和脂肪酸(PUFAs)通过氧化应激和炎症途径加剧骨丢失。过量的精制碳水化合物和添加糖放大了肠-骨轴功能障碍：高碳水化合物摄入增加绝经后妇女的骨折风险；高糖饮食降低动物的骨强度；高血糖损害体外成骨细胞增殖；葡萄糖摄入增加尿钙排泄。高果糖饮食损害肠道钙转运。含糖饮料与较低的BMD密切相关，其中葡萄糖甜味饮料对钙潴留的负面影响比果糖甜味饮料更为显著。尽管果糖可能增加啮齿动物的成骨细胞数量，但其对人类骨骼的净效应仍不清楚。啮齿动物研究表明，剥夺牛奶会损害骨质量，而人类数据显示乳制品消费与BMD之间存在不一致的关联。益生元如乳果糖和菊粉可以通过增强肠道屏障完整性、减少破骨细胞活性、增加IL-10水平和恢复SCFAs产生来抵消一些负面影响，从而改善骨代谢。因此，西方饮食模式驱动肠道失调和骨恶化，这意味着针对微生物群的干预（如纤维、益生元、饮食调整）可能减轻饮食诱导的骨质疏松症风险。
地中海饮食
地中海饮食是一种公认的具有良好骨骼健康影响的饮食模式，特点是大量摄入蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类和坚果，适量摄入白肉、家禽、乳制品和鸡蛋，并限制红酒摄入。橄榄油是膳食脂肪的主要来源，形成一种富含植物性食物和单不饱和脂肪酸(MUFAs)的模式，总脂肪通常约占每日能量摄入的30%-40%。这种饮食模式的特点是用不饱和植物油（特别是富含MUFAs的油）有利地替代饱和动物脂肪。
地中海饮食模式通过对有益微生物类群的选择性富集，对GM组成发挥显著的调节作用。它与产丁酸盐细菌（包括颤螺菌属(Oscillospira)，特别是普拉氏黄酮菌(Flavonifractor plautii)）丰度增加密切相关。最近的一项西班牙研究进一步证实，坚持地中海饮食的个体携带更高水平的各种有益肠道微生物，其中动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)的富集尤为显著。这种微生物结构的转变归因于该饮食高含量的膳食纤维和多酚，它们作为选择性发酵底物。这些化合物促进产丁酸盐细菌和双歧杆菌的生长，同时抑制致病菌的生长。此外，坚持地中海饮食增加了普雷沃氏菌属与拟杆菌属(Prevotella-to-Bacteroides)的比率及微生物多样性。
地中海饮食诱导的GM改变通过几个相互关联的机制积极影响BMD。在SCFAs中，丁酸盐作为一个关键介质，激活甲状旁腺激素在骨骼中合成代谢作用所必需的调节通路。此外，产丁酸盐的肠道细菌似乎增强了维生素D的生物利用度。研究表明，定植有这些细菌的个体表现出相对较高的骨化三醇（活性维生素D代谢物）水平。同时，双歧杆菌(Bifidobacterium)丰度增加有助于通过减少调节骨吸收的细包因子产生来改善BMD。这些微生物介导的效应，加上生物活性膳食成分的直接骨保护作用，协同作用以减轻骨丢失并维持骨骼健康。通过增强微生物多样性和促进SCFAs产生，这些成分改善肠道屏障完整性，减少系统性炎症，并增强骨重塑——这是肠-骨轴的核心机制。流行病学证据支持这些益处，表明较高的地中海饮食指数评分与增加的BMD和降低的骨折风险相关。此外，结合能量限制的地中海饮食和身体活动的生活方式干预减轻了患有代谢综合征的老年妇女的年龄和体重相关的BMD损失，而坚持这种饮食与椎体骨折后改善的生存率相关。
地中海饮食的骨保护作用部分由其膳食脂肪谱介导。具体而言，高MUFAs消费——以特级初榨橄榄油为关键来源——在多个骨骼部位与增加的BMD呈正相关。MUFAs和平衡的omega-6与omega-3 PUFAs比例调节肠道微生物生态，导致Firmicutes/Bacteroidetes比率降低。这种调节增强了SCFAs的产生并恢复了Th17/Treg平衡——这两个关键机制通过肠-骨轴与骨稳态密切相关。进一步支持摄入量水平的重要性，Fang等人证明只有较高的MUFA摄入量（>20.5 g/d）才赋予显著的BMD益处，强调了数量和质量的双重重要性。PUFAs，特别是来自油性鱼的omega-3脂肪酸（EPA/DHA），可改善女性的股骨颈BMD。它们的骨保护作用涉及抗炎通路和微生物调节：Omega-3摄入富集产SCFAs细菌，增强黏膜免疫力，并抑制肠道源性炎症，共同抑制破骨细胞生成。相反，在没有足够EPA/DHA的情况下摄入高花生四烯酸（omega-6 PUFA）可能会加速骨丢失。随机试验证实，omega-3补充结合运动可改善绝经后妇女的BMD。此外，较高的omega-6/omega-3比率可能与较低的BMD和增加的骨折风险相关。α-亚麻酸和鱼油衍生的EPA/DHA均调节微生物群，并在人类和动物模型中发挥SCFAs介导的骨保护作用。
总之，坚持地中海饮食——富含橄榄油的单不饱和脂肪酸，具有平衡的omega-6/omega-3比率，且富含植物性食物、鱼和海鲜——始终与改善的BMD和降低的骨折风险相关，特别是在脆弱人群中。这种关联是通过GM调节介导的，由该饮食的抗炎、抗氧化和营养丰富的成分驱动，共同支持骨代谢并减轻与年龄相关的骨丢失。
素食饮食
素食饮食是一类主要以植物性食物为主的饮食模式，关键成分包括蔬菜、水果、坚果、种子、全谷物、豆类和谷物。根据动物产品排除的程度，可进一步分为不同的亚型：乳蛋素食（包含乳制品和鸡蛋）、乳素食（仅包含乳制品）和纯素食（排除所有动物衍生产品）。这些素食饮食模式的一个显著营养特征是其通常低饱和脂肪和胆固醇，同时富含膳食纤维、多酚、叶酸和类胡萝卜素。精心规划的素食饮食在所有生命阶段都是营养充足的，并且是安全的，可提供包括降低血压和降低血清胆固醇在内的健康益处。
素食饮食的特定营养素谱塑造了一个独特的肠道微生物生态系统。它培养了一个有利于厌氧细菌如拟杆菌属(Bacteroides)、罗斯氏菌属(Roseburia)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)、链球菌属(Streptococcus)和乳杆菌属(Lactobacillus)增殖的微环境。丰富的可发酵纤维和多酚作为主要底物，推动这些微生物产生SCFAs如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。此外，素食饮食可以通过增加普雷沃氏菌属(Prevotella)和木聚糖降解菌属(Xylanibacter)等属的丰度来调节微生物组成。一个具体的机制涉及乳杆菌属(Lactobacillus)丰度增加，从而增强色氨酸代谢产物的产生，特别是吲哚-3-乙酸(IAA)。
素食饮食介导的GM组成和代谢物的转变通过多个相互关联的机制影响骨代谢，这些机制汇聚于骨代谢。首先，升高的SCFAs水平（如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）减轻系统性炎症并降低肠道源性LPS水平，共同创造一个抑制破骨细胞分化和活性的抗炎环境。同时，特定的微生物代谢物，如色氨酸衍生的吲哚-3-甲醛，激活肠道芳香烃受体(AhR)。这种激活刺激AhR/IL-10/Wnt信号通路，从而恢复和增强肠道屏障功能并减少系统性免疫激活。此外，补充IAA和吲哚-3-丙酸可增强M2巨噬细胞分泌大量IL-10。IL-10从肠固有层发挥作用影响骨髓，在体内和体外同时促进成骨细胞生成并抑制破骨细胞生成。除了这些以GM为中心的通路外，富含植物的饮食的直接营养成分也做出了重要贡献。水果和蔬菜的高摄入量提供钾和镁，减少膳食酸负荷，从而抑制破骨细胞骨吸收并促进成骨细胞形成。此外，膳食抗氧化剂（如维生素C、维生素E、类胡萝卜素）直接对抗氧化应激，这是骨质疏松症的重要促成因素。因此，精心规划的素食饮食的这种抗炎性质抵消了与较低BMD和较高骨质减少风险相关的促炎饮食。
虽然上述机制揭示了素食饮食可能通过肠-骨轴发挥骨保护作用的多种途径，但观察性研究对其实际影响骨质疏松症和骨折风险的影响得出了不一致的结论。对NHAN
