综述：小胶质细胞与神经炎症：功能、异质性及细胞间串话

《Cellular & Molecular Immunology》：Microglia and neuroinflammation: function, heterogeneity, and crosstalk

　　

小胶质细胞是中枢神经系统（central nervous system, CNS）内定居的先天免疫细胞，对于维持脑稳态、执行免疫监视以及应答损伤不可或缺。近期单细胞测序研究表明，被激活的小胶质细胞呈现连续谱式激活状态，远超经典促炎/抗炎二分法，涵盖多种不同亚群，例如疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia, DAMs）、干扰素应答性小胶质细胞（interferon-responsive microglia, IRMs）以及脂滴积累性小胶质细胞（lipid-droplet-accumulating microglia, LDAMs）。其显著的可塑性使小胶质细胞能够依据神经炎症性疾病进展的具体情境，承担神经保护性或神经毒性双重功能。此外，小胶质细胞并非孤立发挥作用，而是作为CNS动态细胞网络中的核心通讯枢纽，与神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞及外周免疫细胞相互作用，调控突触修剪、炎症放大、髓鞘完整性及修复等过程。该综述全面概述了小胶质细胞的起源、发育与分类，以及其细胞状态的动态谱系；同时讨论了小胶质细胞介导神经炎症的经典与最新机制，并重点阐述了小胶质细胞与CNS其他细胞之间的串话。小胶质细胞在神经炎症网络中的枢纽地位及其独特细胞学特征，可能为开发针对神经炎症性疾病的精准治疗策略开辟富有前景的新方向。

Introduction

文章首先界定了中枢神经系统（central nervous system, CNS）神经炎症的双相性：早期由胶质细胞主导的炎症反应有助于组织修复与细胞碎片清除，但当淀粉样β（amyloid-β, Aβ）、tau、α-synuclein、APOE变异以及创伤、感染等刺激持续存在时，炎症会由保护性转向神经毒性，最终抑制再生并促进神经退行性病变。作者回顾了小胶质细胞认识范式的演变：其最初被视为静息旁观者，随后被证实可在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）刺激下分泌白细胞介素-1α（interleukin-1 alpha, IL-1α）、白细胞介素-1β（interleukin-1 beta, IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）；而双光子活体成像进一步揭示所谓“静息”小胶质细胞实际上持续动态巡逻脑实质。文章据此提出，小胶质细胞是CNS中典型的巨噬细胞样先天免疫细胞，在稳态维持、免疫监视和发育中居核心地位，且在病理刺激下较其他胶质细胞更早激活。借助单细胞/单核RNA测序（single-cell/single-nucleus RNA sequencing, scRNA-seq/snRNA-seq）与空间转录组学，小胶质细胞多样性及其时空调控特征得到更高分辨率解析，特别是在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）和多发性硬化（multiple sclerosis, MS）等疾病中的反应状态具有重要研究价值。

Origin and development of microglia

本文系统梳理了小胶质细胞的胚胎来源与发育路径。生理状态下，CNS巨噬细胞主要包括脑实质中的小胶质细胞和位于脑膜、血管周围间隙及脉络丛的CNS相关巨噬细胞（CNS-associated macrophages, CAMs）或边界相关巨噬细胞（border-associated macrophages, BAMs）。文章指出，小胶质细胞起源争议已被谱系追踪研究解决：其来源于卵黄囊（yolk sac, YS）中的原始红系-髓系祖细胞（erythroid–myeloid precursors, EMPs），而非经典造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSCs）途径。小鼠中，E7.0时原始造血在YS启动，E7.5左右在RUNX1调控下形成EMPs；随后EMPs可迁移至胎肝（fetal liver, FL）并参与胚胎期造血，但进入脑内的小胶质细胞前体主要由YS来源细胞提供。E13.5左右血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）形成，使后续FL单核细胞难以进入脑组织，这也解释了成年稳态下小胶质细胞主要依赖局部维持而非外周补充。

进一步地，作者概述了小胶质前体由A1阶段（CD45⁺c-Kit^lowCX3CR1^?）向A2阶段（CD45⁺c-Kit^?CX3CR1⁺）分化的过程，并强调干扰素调节因子8（interferon regulatory factor 8, IRF8）与PU.1（SPI1）在该过程中具有关键作用。E9.5起，小胶质祖细胞通过血管内迁移进入脑原基，此过程依赖集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1, CSF1）-CSF1R轴，并受到CX3CL1/CX3CR1、CXCL2/CXCR4等趋化信号调控。文章还总结了人类小胶质细胞发育的单细胞证据：人类小胶质细胞同样不依赖HSC，且头部富集巨噬细胞前体（head-enriched macrophage progenitors, HeMPs）可能作为从YS来源巨噬细胞祖细胞向小胶质细胞分化的过渡群体。此外，EMPs还可分为CSF1R^?原始EMP、CSF1R⁺原始EMP及分化EMP，不同亚群在中枢与外周组织驻留巨噬细胞形成中存在分工。

Heterogeneity of microglia: deepening the understanding of neurodegeneration

Microglial conservation and heterogeneity in an evolutionary framework

作者指出，小胶质细胞在小鼠和人类中共享一组核心标志分子，包括CX3CR1、CSF1R、离子化钙结合接头分子1（ionized calcium-binding adapter molecule 1, IBA1）、CD11b及F4/80等；而TREM2、TYROBP、CD33、SALL1、P2RY12和TMEM119则更能体现小胶质细胞相对其他巨噬细胞的特化属性。跨物种比较显示，小胶质细胞具有显著进化保守性，其核心稳态程序在超过4.5亿年的演化中得以保留，但人类与鼠类在补体系统、免疫通路、衰老相关转录变化及疾病状态反应方面又存在明显差异。特别是在AD中，人源阿尔茨海默病小胶质细胞（human Alzheimer’s microglia, HAMs）与鼠模型中的DAM并不完全重叠，提示啮齿类模型对人类病理的拟合具有局限性。

Microglial signature during homeostasis

在稳态下，小胶质细胞通过树枝状突起持续监测微环境，其感知系统由一组表面受体构成，即所谓“感受组”（sensome）。转录组研究定义了稳态小胶质细胞特征，典型标志包括CX3CR1、P2RY12和TMEM119。文章同时强调，稳态分子签名并不必然意味着功能完好，例如TREM2缺失小鼠的小胶质细胞虽保留经典稳态表达谱，但对Aβ等刺激反应迟钝，且难以形成典型DAM程序。

DAM state and other microglial states in neurodegeneration

围绕神经退行性疾病，小胶质细胞表现出高度动态的状态谱。DAM由稳态小胶质细胞转化而来，其特征为P2RY12、CX3CR1、TMEM119下调，而APOE、CTSD、LPL、TYROBP和TREM2上调。DAM形成经历两阶段过程：第一阶段为TREM2非依赖启动，第二阶段则依赖TREM2并显著涉及脂质代谢、吞噬与免疫调节。DAM主要聚集于Aβ斑块周围，具有限制斑块神经毒性和延缓AD进展的潜在保护作用。文中还提到，与DAM部分重叠的状态包括微胶质神经退行表型（microglial neurodegenerative phenotype, MGnD）、发育期轴束相关小胶质细胞（axon tract-associated microglia, ATMs）/青年相关小胶质细胞（youth-associated microglia, YAM）、增殖区相关小胶质细胞（proliferative-region-associated microglia, PAMs）、激活反应小胶质细胞（activated response microglia, ARMs）、白质相关小胶质细胞（white matter-associated microglia, WAMs）、脂滴积累性小胶质细胞（LDAMs）、干扰素应答性小胶质细胞（IRMs）以及MS中的炎症性小胶质细胞（microglia inflamed in MS, MIMS）。这些状态说明小胶质细胞并非固定于单一功能终点，而是在发育、衰老和疾病背景下根据微环境作出特异性适应。

Microglial cross-tissue heterogeneity: from CNS residency to peripheral distribution

本文进一步拓展了“小胶质细胞谱系”概念。单细胞研究表明，脑外组织中存在表达P2RY12、TMEM119、SALL1和C3等核心标志的微胶质样细胞，分布于胎儿表皮、睾丸、心脏等组织。胎儿皮肤中的TREM2⁺微胶质样巨噬细胞与神经嵴、Schwann细胞及神经血管微环境密切相关，可能参与无瘢痕修复及外周神经系统建立。另有研究在人类、猕猴和猪的外周神经节中鉴定到外周神经系统小胶质细胞（PNS microglia），其发育来源、分子特征和表观遗传特征与CNS小胶质细胞相近，并参与神经元胞体增大及轴突生长。作者据此指出，传统按解剖位置命名的细胞分类已受到挑战，以“microglia lineage”统一界定中枢与外周相关细胞更符合现代细胞分类学。

Microglia mediate neuroinflammation in neurodegenerative disorders

TREM2-related signaling transmission network

在神经退行性疾病中，持续存在的错误折叠蛋白聚集驱动慢性神经炎症。文章以TREM2信号网络为核心，阐明其在AD、PD等疾病中的重要性。TREM2通过衔接蛋白DAP12（TYROBP）激活免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM），进而募集脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase, SYK），调控PI3K/AKT、NF-κB及PLCγ2等下游通路，影响小胶质细胞的存活、吞噬和脂质代谢。CD33、INPP5D编码的SHIP1以及MS4A4A/MS4A6A等风险基因则可从不同节点抑制或调节TREM2通路。TREM2可识别Aβ寡聚体、细菌成分、阴离子脂质及APOE等配体；其中TREM2 p.R47H变异与AD、ALS、PD及额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）风险相关。作者强调，TREM2具有双重性：其一方面通过促进Aβ清除发挥神经保护作用，另一方面又可能在特定阶段通过PLCγ2相关炎症反应加剧病理。

Inflammasome-mediated signaling cascade

文章随后分析了NLRP3炎性小体在微胶质介导神经炎症中的地位。外源性LPS或内源性HMGB1、TNF-α、IL-1β等可通过Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）、TNFR和IL-1R激活NF-κB，诱导NLRP3和pro-IL-1β转录上调，完成炎性小体“预激活”。随后，Aβ沉积、溶酶体损伤、ATP/P2X7R激活、活性氧（reactive oxygen species, ROS）升高及K⁺外流等信号促使NLRP3组装并激活caspase-1，使pro-IL-1β与pro-IL-18成熟，并裂解gasdermin D（GSDMD）形成膜孔，引发焦亡（pyroptosis）。焦亡后释放的IL-1β、IL-18、HMGB1与ATP又反向放大神经炎症级联。该机制不仅见于AD，也参与PD中多巴胺能神经元损伤。

Complement system and cooperative crosstalk with other inflammatory mediators

在MS等疾病中，补体系统是小胶质炎症放大的关键模块。文章指出，C1q既可标记靶细胞促进吞噬，也可由活化小胶质细胞自主分泌，并与IL-1β、TNF-α共同驱动星形胶质细胞进入神经毒性反应状态。C1q与Aβ或磷酸化tau结合后启动经典补体级联，依次形成C3a和C5a等效应分子；它们作用于小胶质细胞表面的C3aR和C5aR，促进线粒体损伤和ROS释放，继而激活NLRP3通路并诱导细胞因子释放与焦亡。作者据此提出一个炎症放大回路：活化小胶质细胞释放IL-1β、TNF-α和C1q，既推动星形胶质细胞促炎化，也通过补体产物反过来加剧小胶质细胞炎症和焦亡，最终促进病程进展。

Interactions of microglia

Microglia–neuron cross-talk

在与神经元的互作中，文章重点总结了突触修剪及神经元信号对小胶质细胞状态的调节。经典的C1q-C3-CR3轴构成小胶质细胞识别并清除弱突触的核心机制，这一过程参与正常脑发育，也与额颞叶痴呆、West Nile病毒感染、精神分裂症及放疗后认知损害等病理性过度修剪相关。与此同时，小胶质细胞吞噬能力受THIK-1、IBA1、HMGB1、CYFIP1及TREM2等调控。神经元还通过CX3CL1-CX3CR1促进小胶质细胞趋化与激活，通过CD200-CD200R提供抑制性“off”信号，维持其静息平衡。此外，急性损伤中ATP/ADP-嘌呤能受体轴可实现快速信号传递：P2X7R参与NLRP3激活和IL-1β、IL-18释放，P2Y12R介导迁移，而CD39/CD73生成的腺苷通过A2A受体（A2AR）形成负反馈抑制。

Microglia?astrocyte cross-talk

在小胶质细胞与星形胶质细胞互作方面，本文显示两者共同维系突触稳态并可在炎症中形成复杂双向网络。星形胶质细胞可通过BST2-PKCβII-C3通路、WNT信号及IL-33、CCN1等分泌因子促进小胶质细胞介导的突触修剪和白质修复；反过来，小胶质细胞通过LRRC15-CD248-JAK/STAT等机制促进星形胶质细胞增殖与发育，并维持其缝隙连接和代谢支持功能。在炎症条件下，两者可通过CXCL12-CXCR4、VEGF-B-FLT-1、IL-18-IL-18R、IFN-γ-Keap1/NRF2/NF-κB等轴形成促炎协同；也可通过IL-10、PD-L1/PD-1及TGF-α-ErbB1等通路促进炎症消退。文章强调，这种关系并非单向控制，而是受疾病阶段、微环境和时间进程共同塑造的动态网络。

Microglia?oligodendrocyte cross-talk

针对少突胶质细胞和髓鞘稳态，作者总结了小胶质细胞在脱髓鞘和修复中的双重角色。DAP12下调、MSR1上调、衰老相关CXCL10分泌、HSV-1感染引发的细胞因子募集以及LCN2阳性小胶质细胞分泌CSF1等，均可促进髓鞘损伤或少突胶质细胞死亡。另一方面，CSF-1/IL-34-CSF1R与TGF-β信号在不同模型中又显示出保护作用，提示其效应高度依赖疾病类型、炎症时相、剂量和受体背景。作者因此认为，微胶质-少突胶质细胞串话不能简单归类为有害或有益，而应在情境依赖框架下理解。

Microglia–T-cell crosstalk

文章还详述了小胶质细胞与T细胞的相互作用。活化小胶质细胞上调主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）和共刺激分子，既可递呈抗原，又可分泌趋化因子招募外周T细胞。CXCL10-CXCR3轴在CD8⁺ T细胞和Th1细胞募集中特别关键，CCL2-CCR2、CCL5-CCR5及其他CXCL/CXCR通路也参与不同亚群迁移；Th17细胞则通过IL-17A、IL-17F和IL-22进一步放大炎症。相对地，调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）可通过IL-10、CTLA-4、osteopontin和ABCG1等机制抑制小胶质炎症并促进损伤清除。文章还讨论了低剂量白细胞介素-2（interleukin-2, IL-2）在促进Tregs、调节神经炎症方面的潜在治疗价值，并指出脑脊液-脑膜淋巴引流通路为中枢-外周免疫串话提供了解剖基础。

Emerging roles of B cells in microglia

关于B细胞，文中仅概述其新兴作用：在MS、衰老和AD背景下，B细胞可能通过与小胶质细胞相互作用调节炎症环境；例如小胶质细胞来源CXCL12可经CXCR4募集记忆B细胞，而脑膜中的效应B细胞可诱导小胶质细胞上调IL-12、IL-6和TNF-α并下调IL-10，提示其可能参与中枢炎症调控。

Summary and outlook

最后，作者总结认为，小胶质细胞是CNS神经炎症网络中的核心枢纽，其状态谱远超传统“静息/激活”或“促炎/抗炎”二元划分。单细胞技术揭示的DAM、ARM、IRM等亚群不仅反映了其高度可塑性，也提示不同疾病中存在共享机制与特异机制并存的格局。未来研究重点应从描述现象转向精准干预，包括解析微环境如何驱动特定功能状态形成、利用人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）类器官与空间多组学研究细胞互作，以及靶向CXCL10-CXCR3等特定募集轴和脑脊液-淋巴引流通路，以在避免全身免疫抑制的前提下实现神经炎症精准调控。总体而言，围绕小胶质细胞异质性、可塑性及其网络枢纽地位所构建的时空精准治疗策略，可能成为打破慢性神经炎症恶性循环、保护脑健康的重要方向。