几十年来，大多数药物的研发目标都是与有害蛋白质紧密结合，以阻断其活性。这种“占据驱动”模型主导了药物开发领域，从激酶抑制剂到精神类药物，几乎所有药物的设计都基于这一原理。然而，许多蛋白质缺乏传统药物结合所需的位点或表面结构，因此被归类为“不可成药”。2001年，研究人员提出了另一种思路：与其试图抑制这些蛋白质，不如直接将其摧毁1。这一想法催生了蛋白酶解靶向嵌合体（PROTACs）——这类双功能分子能够通过结合蛋白质的任意部位，利用细胞自身的蛋白质回收机制将其清除2。由于PROTACs体积较大且不稳定，靶向蛋白质降解（TPD）技术多年未能取得实质性进展。然而今年5月初，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一种PROTAC用于治疗某些类型的转移性乳腺癌。

PROTAC的机制与传统药物的作用方式截然不同。这类分子的一端与目标蛋白质结合，另一端与E3连接酶结合。连接酶催化泛素向目标蛋白质的转移，使其被细胞内的蛋白酶体降解。连接这两部分的肽或小分子在完成任务后可以再次被利用。

自2001年以来，PROTAC的设计取得了显著进展。第一代PROTAC主要关注分子两端的改造：识别目标蛋白质的配体以及招募E3连接酶的配体。当时的连接部分仅被视为简单的间隔结构，且大多数PROTAC分子较长，细胞渗透性较差。随着研究深入，人们发现连接部分的长度、柔韧性和极性对降解效果有重要影响——只有达到最佳构象，泛素化才能顺利进行。

最近获批的PROTAC是一种雌激素受体（ER）降解剂：它的一端与ER蛋白结合，另一端与E3连接酶cereblon结合，从而在肿瘤细胞内诱导ER蛋白的降解3。该药物仅适用于具有ER+乳腺癌肿瘤，并且雌激素受体ESR1存在特定突变的患者——这种突变导致肿瘤对一线内分泌治疗产生耐药性，使ER持续处于活跃状态4。PROTAC既能与野生型ER也能与突变型ER结合，并在细胞内消除其活性。值得注意的是，该药物能识别七种常见的临床突变形式，并且与其他用于治疗此类癌症的小分子抑制剂联合使用时效果良好。

临床试验显示，PROTAC相比另一种标准激素疗法fulvestrant（同样能结合野生型或突变型ER并诱导其降解）具有轻微的优势（生存期延长约3个月6）。这可能是因为晚期肿瘤通常存在其他活性信号通路，且癌细胞存活所需的活性ER量较少（如fulvestrant疗法所示7）。

显然，PROTAC尚未达到检查点抑制剂或CAR-T疗法的水平，也不一定优于现有的最佳内分泌治疗手段。不过，这与2010年首个获批的检查点抑制剂的情况类似——其首次临床试验的疗效提升也仅为3.6个月8。因此，PROTAC的意义在于证明了这类分子并非因体积过大、不稳定或机制复杂而无法成为实际用药。

这一批准为更多TPD药物的研发打开了大门。目前已有针对血液癌症靶点（如BTK9）、帕金森病相关激酶LRRK210）以及炎症相关靶点（如STAT6和IRAK411）的PROTAC正在研发中。TPD技术已发展成为一个涵盖多种“不可成药”蛋白质的完整体系：分子胶可以稳定蛋白质与E3泛素连接酶的相互作用从而实现降解；溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）能降解传统PROTAC无法处理的细胞外和膜蛋白；自噬靶向嵌合体（AUTACs）等机制则利用自噬途径12。

目前尚不清楚哪些蛋白质最适合PROTAC及相关技术，也不清楚它们是否能超越优化后的抑制剂，以及它们的应用范围。不过，PROTAC证明了药物开发不再受限于可抑制的目标种类，“不可成药”这一概念正在逐渐过时。