综述：代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的多样性：精准医疗框架

《npj Gut and Liver》：Diversity in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a framework for precision medicine

　　

代谢功能障碍-相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）涵盖由多种遗传、代谢、组织学和environmental因素驱动的广泛生物学和临床变异性。在本叙事性综述中，研究人员综合了关于MASLD多维异质性的当前证据，并概述了这些变异如何塑造疾病机制、进展以及潜在的精准医学策略。研究人员整合了遗传决定因素与组织病理学、临床表型、肠道微生物组特征和身体成分差异的见解，以强调这些因素如何导致不同的疾病轨迹和治疗反应。MASLD，前称为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD），现在是全球成年人中最常见的慢性肝病，影响着超过三分之一的人群。该术语的转变伴随着对驱动MASLD发生和进展的代谢机制及其广泛表型异质性的日益深入的理解。MASLD谱系包括单纯性肝脂肪积累，可能进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatotic hepatitis, MASH）、进行性纤维化，并可能导致肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。然而，MASLD的疾病进展具有高度变异性，患者表现出明显不同的临床轨迹，这突出了个性化治疗策略的需求。肝脏受累的空间和时间异质性是关键因素，增加了准确诊断、分期和治疗决策的复杂性。空间异质性意味着肝小叶的分区差异进一步增加了复杂性，因为不同小叶区域的肝细胞执行不同的代谢功能，并对损伤的易感性不同。例如，1区以需要较高氧张力的代谢功能、脂肪酸β-氧化和糖异生为特征，而3区以解毒、胆汁代谢和脂生成为特征。转化为MASLD，早期疾病阶段通常在3区显示脂质滴积累，而后期阶段往往涉及1区。在高级成像中，这些模式揭示了在空间和时间的疾病过程变化。此外，即使在相同的疾病阶段，细微的分子和/或基因异常也可以预测更快的进展和严重的组织损伤，作为预测临床结果或治疗反应的潜在生物标志物。MASLD进展的多样性强调了精准医学方法的重要性，该方法结合临床、组织学和多组学数据以提高风险评估并实现靶向治疗。因此，本综述旨在综合MASLD生物学和临床异质性的当前证据。通过整合这些多样化的维度，研究人员寻求提供概念框架，以探索基于精准的风险分层和MASLD中个体化治疗策略的可能性。

**代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的多样性：精准医疗框架综述**

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD），即以前所称的非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD），是目前全球最常见的慢性肝病，影响超过三分之一成年人口。该疾病谱系从单纯性肝脂肪积累进展至代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatotic hepatitis, MASH）、进行性纤维化，甚至可能发展为肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。MASLD的显著特征是其高度的生物和临床异质性，这种异质性由遗传、代谢、组织学和环境因素共同驱动，导致疾病轨迹和治疗反应的巨大差异。因此，建立基于精准医学的风险分层和个体化治疗框架至关重要。

**MASLD的多因素多样性**

肝脏受累的空间和时间异质性是MASLD管理的主要挑战。空间异质性体现在肝小叶的分区差异上，1区主要负责脂肪酸β-氧化和糖异生，而3区主要负责解毒和脂ogenesis。MASLD早期病变常局限于3区，而晚期病变可波及1区，这种空间动态变化增加了诊断的复杂性。时间上的异质性表现为疾病进展速度的个体差异，细微的分子或遗传异常可能预示更快速进展。因此，单一的组织学或临床指标不足以全面评估疾病风险，需要结合多组学数据进行综合评估。

**MASLD的遗传多样性**

遗传变异在MASLD的发病机制中起核心作用。PNPLA3 p.I148M（rs738409）是最具影响力的风险等位基因，其变异导致脂酶活性丧失，促进PNPLA3在脂滴上的积累，并通过隔离CGI-58抑制ATGL介导的脂解作用，从而增加肝细胞脂肪堆积和纤维化风险，使晚期肝病风险增加高达3.5倍。TM6SF2 p.E167K（rs58542926）变异破坏极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein, VLDL）的分泌，导致肝内脂质积聚。MBOAT7 rs8736变异则通过调节TLR诱导的炎症反应加剧肝脏炎症。此外，这些风险变异常存在协同效应，进一步恶化MASH和纤维化。相反，HSD17B13的功能丧失变异通过改变视黄醇代谢减轻肝细胞脂毒性，具有保护作用。在东亚人群中，ALDH2 Glu504Lys（rs671）变异 impaired 乙醛清除，加剧氧化应激，尽管其与酒精不耐受相关可能间接保护酒精性肝损伤，但其对MASLD的内在肝脏易感性影响不可忽视。药物开发正针对这些遗传靶点，如针对PNPLA3的反义寡核苷酸AZD2693和针对HSD17B13的抑制剂ARO-HSD及Rapirosiran，已在早期试验中显示出降低肝脂肪和改善纤维化的潜力。

**MASLD的表观遗传学多样性**

表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（non-coding RNAs, ncRNAs），介导了环境暴露与MASLD基因表达失调之间的关系。MASLD患者中参与脂生合成（如SREBF1）、胰岛素信号和炎症的基因出现异常的DNA甲基化模式，其中SREBF1的低甲基化增强SREBP1c表达，促进肝脂质积累，而PPARα的高甲基化抑制脂肪酸氧化。组蛋白修饰如SNAIL1/HDAC复合物介导的H3K9去乙酰化和SLUG/p300介导的H3K27乙酰化调控脂质代谢基因转录。此外，ncRNAs如miR-34a、miR-122以及长链非编码RNA（long noncoding RNAs, lncRNAs）如MALAT1和PSMG3-AS1通过调控脂质处理基因和自噬通路影响疾病进展。表观遗传改变的可逆性使其成为潜在的治疗靶点，营养干预（如叶酸补充）和表观遗传药物（如DNA甲基转移酶抑制剂）显示出改善MASLD的前景。

**MASLD的组织学多样性**

尽管宏观大泡性脂肪变性是MASLD最常见的组织学亚型，但微泡性脂肪变性罕见且与较差预后相关。疾病活动度评分（如NASH CRN病理委员会标准）中的肝细胞气球样变（hepatocyte ballooning, HB）和小叶炎症（lobular inflammation, LI）是重要指标。然而，这些特征在组织分布上具有高度可变性和动态性，小叶炎症可能在晚期纤维化中依然轻微，而气球样变常呈局灶性分布，导致采样误差和观察者间变异性。这种组织学异质性表明，炎症、脂肪变性和气球样变可能独立演进，单一的组织学评估难以准确捕捉疾病全貌，需结合无创生物标志物。

**MASLD的临床多样性**

MASLD常与肥胖和胰岛素抵抗伴发，胰岛素抵抗驱动肝脂肪积累及向MASH转化，并引发系统性炎症、血脂异常和内皮功能障碍，增加心血管疾病风险。尽管多数患者在肝硬化前阶段无症状，但代谢综合征特征（如高血压、糖尿病、血脂异常）显著影响预后。近期表型分析识别出多个MASLD亚群，如具有典型代谢功能障碍的簇和仅有ALT升高、无显著代谢异常的“肝脏特异性”簇，后者可能代表瘦型MASLD（lean MASLD）。MASLD还涉及多器官相互作用，如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）和慢性肾病（chronic kidney disease, CKD），以及结直肠癌等肝外癌症风险增加，强调综合管理的重要性。

**MASLD的肠道微生物组多样性**

肠道微生物组失调（dysbiosis）是MASLD进展的关键调节因子，表现为微生物多样性降低和产内毒素细菌过多，导致肠屏障受损和脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）经门静脉进入肝脏，激活Kupffer细胞上的TLR4，触发炎症和纤维化信号。MASLD患者与对照组相比，Alpha多样性通常降低，Beta多样性显著不同。特定菌属如Ruminococcus、Bacteroides等的丰度变化与疾病严重程度相关。微生物组通过胆汁酸代谢、短链脂肪酸生成和肠肝轴炎症途径影响疾病。营养干预如抗性淀粉补充可通过调节微生物组降低肝内甘油三酯，显示微生物靶向治疗的潜力。

**MASLD的身体表型多样性**

MASLD的复杂性超越了单纯肥胖。瘦型MASLD（lean MASLD）患者体重指数（body mass index, BMI）正常，但常存在内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗和遗传易感性（如PNPLA3变异），面临较高的心血管和肝外癌症风险，被称为“代谢性肥胖”。相反，部分肥胖个体保持代谢健康（“肥胖悖论”），其肝纤维化风险较低，这与完整的CPT1A介导的线粒体β-氧化和抗炎脂联素 profile 有关。除了传统脂肪测量，骨骼肌质量（skeletal muscle mass, SMM）作为内分泌器官在葡萄糖利用中起重要作用，肌少症（sarcopenia）和肌脂肪变性（myosteatosis）在MASLD中普遍存在，并与胰岛素抵抗风险增加相关。聚类分析显示，肌肉和脂肪组成的不同组合与纤维化风险显著相关，特别是肌肉量低且脂肪量低的表型在女性中与晚期纤维化高风险相关。这表明代谢健康而非单纯脂肪量是预后的主要决定因素，未来需整合先进人体测量学和成像技术以优化风险分层。