李福明课题组及合作团队揭示PRMT5作为LKB1缺失型肺癌的治疗新靶点

　　

肺癌是全球高发恶性肿瘤，发病率与死亡率居高不下，在病理特征和基因组层面存在高度异质性^[1,2]。LKB1缺陷型非小细胞肺癌是特殊的分子亚型，临床治疗手段匮乏^[3,4]。2026年6月3日，复旦大学代谢与整合生物学研究院李福明课题组联合复旦大学人类表型组研究院刘苹羽课题组、上海交通大学胸科医院童欣媛课题组在知名期刊Cell Reports在线发表了题为“LKB1 inactivation elicits an NNMT-mediated methyl sink and confers dependence on PRMT5 in lung cancer”的研究论文。

该研究首次证实LKB1缺失通过SIK1/2-CRTC2通路上调NNMT表达进而抑制蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT5活性，并增敏PRMT5抑制剂。进一步证实，靶向PRMT5能够诱导LKB1缺陷肺癌细胞衰老，据此提出联合PRMT5抑制剂与Navitoclax治疗LKB1缺陷肺癌的干预策略（图1）。

图1：LKB1缺失抑制PRMT5活性的工作模式图

PRMT5是新兴的抗癌靶点，其小分子抑制剂已进入临床II期试验^[5]。PRMT5活性受到代谢物MTA抑制，因此缺失MTA分解代谢酶MTAP的肿瘤对PRMT5抑制剂更加敏感，临床上靶向PRMT5主要用于MTAP缺失型肿瘤治疗^[6]。为探究LKB1缺失对非小细胞肺癌细胞代谢的调控作用，研究团队在LKB1缺陷的细胞中回补对照、野生型与酶活突变型LKB1，发现野生型LKB1回补组细胞对PRMT5抑制剂敏感性降低，SAM/SAH比值显著高于另外两组，而各组MTA水平未见显著差别。以上结果说明，LKB1独立于MTAP调控非小细胞肺癌对PRMT5抑制剂的敏感性。

研究人员发现，LKB1失活通过上调NNMT、驱动“Methyl Sink”反应限制PRMT5活性。代谢组学结果显示，LKB1缺陷肺癌细胞中NNMT催化生成的SAH与1MNAM代谢产物水平显著升高导致SAM/SAH比值降低；LKB1缺失显著上调NNMT表达，敲低NNMT则降低细胞对PRMT5抑制剂的敏感性。进一步发现，LKB1失活通过激活SIK1/2?CRTC2?NNMT信号轴抑制PRMT5活性，进而增加细胞对PRMT5抑制剂的敏感性。

有趣的是，抑制PRMT5或者敲低PRMT5导致LKB1突变型细胞呈现典型的衰老表型；研究人员结合RNA测序和体外实验证实，靶向PRMT5上调细胞周期抑制基因CDKN1A(p21)，并且累积DNA损伤，二者共同驱动细胞衰老。

既往研究证实，药物诱导衰老的肿瘤细胞对衰老清除剂(Senolytics)具有更高敏感性，促衰老药物与衰老清除剂联用已成为肿瘤靶向治疗的新兴策略^[7]。据此，本研究选用经典的衰老清除剂Navitoclax与临床级PRMT5抑制剂GSK3326595开展联合用药, 经体内外模型证实GSK3326595与Navitoclax联用可显著抑制LKB1缺陷肺癌进展。

总之，本研究鉴定出PRMT5作为LKB1缺陷型肺癌的治疗靶点。具体而言，LKB1失活通过SIK1/2-CRTC2通路上调NNMT表达，降低SAM/SAH比值和PRMT5的酶活性，导致LKB1缺陷型肺癌对进一步抑制PRMT5更敏感，进而诱发细胞衰老。在此基础上，Navitoclax等衰老清除剂可与PRMT5抑制剂联合用药抑制这一类肿瘤进展。本研究提示，PRMT5抑制剂除用于MTAP缺失型肿瘤治疗外，还可用于LKB1缺失型和/或NNMT高表达肿瘤治疗。本研究成果已申请专利，后续有望合作推进临床试验。

复旦大学代谢与整合生物学研究院李福明准聘副教授，复旦大学人类表型组研究院刘苹羽准聘副教授，上海交通大学胸科医院童欣媛研究员为本文共同通讯作者；复旦大学代谢与整合生物学研究院米雯博士、硕士生夏欣怡和国科大杭州高等研究院-分子细胞科学卓越创新中心薛云为本文共同第一作者。该研究受到国家重点研发计划及国家自然科学基金委面上项目的支持。本研究同时得到了复旦大学代谢与整合生物学研究院王冠琳课题组、复旦大学基础医学院李飞课题组、西湖大学季红斌课题组以及复旦大学代谢与整合生物学研究院仪器平台的大力支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117487

参考文献：

1. Siegel, R.L., Giaquinto, A.N., and Jemal, A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J. Clin. 74, 12–49 (2024).

2. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 511, 543–550 (2014).

3. Ji, H., Ramsey, M.R., et al. LKB1 modulates lung cancer differentiation and metastasis. Nature 448, 807–810 (2007).

4. Li, F., Han, X., Li, F., et al. LKB1 Inactivation Elicits a Redox Imbalance to Modulate Non-small Cell Lung Cancer Plasticity and Therapeutic Response. Cancer Cell 27, 698–711(2015).

5. Mavrakis, K.J., McDonald, E.R., III, Schlabach, M.R., et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science 351, 1208–1213 (2016).

6. Kryukov, G.V., Wilson, F.H., Ruth, J.R., et al. MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science 351, 1214–1218 (2016).

7. Li, F., Liu, P., Mi, W., et al. Blocking methionine catabolism induces senescence and confers vulnerability to GSK3 inhibition in liver cancer. Nat. Cancer 5, 131–146 (2024).