一例疫苗株水痘-带状疱疹病毒再激活的病例系列：两名出现头痛和皮疹的儿科患者

《The Pediatric Infectious Disease Journal》：A Case Series of Vaccine-strain Reactivation Varicella Zoster in Two Pediatric Patients Presenting With Headache and Rash

　　摘要：我们报告了2例疫苗株再激活水痘-带状疱疹病毒性脑膜炎病例，这些病例发生在接受常规疫苗接种计划的免疫功能正常的儿童患者中，患者表现为头痛和皮疹。通过脑脊液分析确诊，结果显示脑脊液中的病毒为Oka株，即疫苗株水痘病毒。两名患者在接受阿昔洛韦治疗后均取得了良好的治疗效果。自1995年美国开始为儿童常规接种水痘疫苗以来，此类病例减少了97%。两剂疫苗对预防临床感染的有效率为92%–95%。水痘疫苗来源于水痘-带状疱疹病毒（VZV）的Oka株。自2017年以来，已有报道指出完全接种疫苗的儿童仍可能出现疫苗株再激活的水痘-带状疱疹病毒性脑膜炎。本文介绍了这两例儿科病例，为相关文献增添了新的资料。

病例1：一名9岁的健康儿童，已接种两剂水痘疫苗（分别在1岁1个月和4岁4个月时），出现持续3天的头痛加重、2天发热以及新出现的呕吐症状。头痛程度为8/10级，伴有恐声和畏光。5天前，该儿童在左下背部和左大腿内侧出现了瘙痒性皮疹。其家人否认有任何精神状态改变或可疑的接触史。患儿神志清醒、无中毒表现，无脑膜刺激征，体温正常。神经系统检查未发现局灶性异常或精神状态改变。皮肤检查显示左下腰椎和左大腿前侧有成簇的红色丘疱疹（见图1）。

图1：A、B显示病例1患者的丘疱疹；C、D显示病例2患者的丘疹。已获得两名患儿监护人的同意。

初步检查包括基本血清学检测，结果正常，白细胞计数（5.9×10^3/μL）和转氨酶（天冬氨酸氨基转移酶31 U/L、丙氨酸氨基转移酶17 U/L）均在正常范围内。C反应蛋白（CRP）为0.15 mg/dL。头部CT检查正常。腰椎穿刺显示脑脊液以淋巴细胞为主（总核细胞169个/mm3，其中95%为淋巴细胞），含有红细胞（14个/mm3），蛋白轻度升高（52.1 mg/dL），葡萄糖水平正常（54 mg/dL）。脑膜炎聚合酶链反应（PCR）检测显示VZV阳性。血清单纯疱疹病毒和VZV PCR检测以及脑脊液培养均为阴性。患儿被收治入院，开始接受头孢曲松、万古霉素、阿昔洛韦和多西环素治疗。脑脊液样本被送往明尼苏达州卫生部实验室（明尼阿波利斯）进行分子基因分型，检测出Oka株VZV（详见报告补充数字内容1，https://links.lww.com/INF/G645）。抗病毒治疗后，患儿症状迅速缓解。治疗方案为每日静脉注射阿昔洛韦1500 mg/m2，分3次给药，持续7天，出院后改为口服伐昔洛韦，完成14天的全程抗病毒治疗。

病例2：一名12岁的健康儿童，已接种两剂水痘疫苗（分别在12个月和4岁6个月时），因左膝疼痛伴皮疹及新发头痛就诊。患儿主诉左膝外侧疼痛并向大腿外侧放射，同时伴有9/10级的额部头痛、发热和寒战。体检发现左膝外侧有疼痛性丘疹（见图1）。压痛阳性，Kernig征和Brudzinski征亦呈阳性。基本血清学检查正常，白细胞计数（8.15×10^3/μL）和肝酶（天冬氨酸氨基转移酶16 U/L、丙氨酸氨基转移酶16 U/L）均在正常范围内。CRP和降钙素原水平亦正常。头部CT未见急性颅内病变。腰椎穿刺显示脑脊液以淋巴细胞为主（总核细胞377个/mm3，其中99%为淋巴细胞），含有红细胞（5个/mm3），葡萄糖（65 mg/dL）和蛋白（46 mg/dL）正常。脑膜炎PCR检测显示VZV阳性。脑脊液培养阴性。患儿还接受了脑部磁共振成像（MRI）检查，未见脑膜增强或脑炎征象。完成免疫缺陷相关检查，包括麻疹、腮腺炎、风疹和水痘抗体滴度以及总免疫球蛋白（Ig）A、IgG和IgM水平，均正常。流式细胞术显示NK细胞270个/mcL、CD3+细胞1908个/mcL、CD8+ T细胞915个/mcL、CD4+ T细胞882个/mcL、CD4/CD8比为0.96。人类免疫缺陷1/2型抗体检测阴性。通过Fulgent Genetics（El Monte, CA）进行的592基因全面免疫缺陷筛查结果正常。脑脊液样本被送往明尼苏达州卫生部实验室（明尼阿波利斯），确认为Oka株VZV（详见报告补充数字内容2，https://links.lww.com/INF/G646）。患儿开始接受每日静脉注射阿昔洛韦30 mg/kg，分3次给药，7天后症状逐渐缓解，随后转为口服伐昔洛韦，完成14天的全程抗病毒治疗。

讨论：据我们所知，这2例确诊的疫苗株再激活VZV性脑膜炎病例分别是第五和第六例发生在已接种两剂水痘疫苗的免疫功能正常个体中的病例。文献中报道的此类病例不到20例，其中大多数发生在仅接种一剂疫苗的患者或免疫功能低下的患者中（这些患者更容易出现潜伏病毒的再激活）。美国于2006年引入了两剂水痘疫苗接种方案。首例病例中的9岁患儿是该群体中最年轻的免疫功能正常患者。在已报告的6例中，有3例发生在14岁的青少年中，其余2例分别为11岁和12岁的儿童（包括本文的第二例）。这些年龄最小的患儿均发生在2020年之后，这可能表明随着多重PCR检测技术的普及，未来可能会出现更年轻的病例。由于该病极为罕见，在出现脑膜炎相关症状时通常不会首先考虑疫苗株再激活VZV性脑膜炎。除新生儿期外，对于无脑炎或无并发癫痫发作的青少年，通常不会常规给予抗病毒治疗。在第一例病例中，皮肤检查发现典型的带状疱疹皮疹，提示VZV性脑膜炎并立即开始阿昔洛韦治疗；而在第二例病例中，患儿皮疹为非水疱性，这是唯一一例非水疱性皮疹伴随脑膜炎的病例。脑膜刺激征需要通过腰椎穿刺确诊，快速检测结果有助于及时治疗。所有先前报道的病例均伴有皮疹，多为水疱性且呈皮节分布。这强调了详细体格检查的重要性，因为皮肤表现有助于大多数患儿的及时诊断和治疗。值得注意的是，目前尚无针对疫苗株再激活VZV性脑膜炎的标准治疗方案。美国儿科学会建议对需要住院治疗的免疫功能正常患者使用每日静脉注射阿昔洛韦30 mg/kg或1500 mg/m2，分3次给药，疗程7–10天。本文中的两名患儿均接受了静脉治疗，症状在7–12天内缓解，随后转为口服治疗，完成14天的全程抗病毒治疗。

讨论：据我们所知，这两例疫苗株再激活VZV性脑膜炎病例是第五和第六例发生在已接种两剂水痘疫苗的免疫功能正常个体中的病例。文献中报道的此类病例不到20例，多数发生在仅接种一剂疫苗的患者或免疫功能低下的患者中。两剂水痘疫苗接种方案于2006年在美国推广。首例病例中的9岁患儿是该群体中最年轻的免疫功能正常患者。在已报告的6例中，有3例发生在14岁的青少年中，其余2例分别为11岁和12岁的儿童。这些年龄最小的患儿均发生在2020年之后，这可能表明随着多重PCR检测技术的普及，未来可能会出现更年轻的病例。鉴于其罕见性，在出现脑膜炎相关症状时通常不会考虑疫苗株再激活VZV性脑膜炎。除新生儿期外，对于无脑炎或无并发癫痫发作的青少年，通常不会常规给予抗病毒治疗。在第一例病例中，皮肤检查发现典型带状疱疹皮疹，提示VZV性脑膜炎并立即开始阿昔洛韦治疗；而在第二例病例中，患儿皮疹为非水疱性，这是唯一一例非水疱性皮疹伴随脑膜炎的病例。脑膜刺激征需要通过腰椎穿刺确诊，快速检测结果有助于及时治疗。所有先前报道的病例均伴有皮疹，多为水疱性且呈皮节分布。这强调了详细体格检查的重要性，因为皮肤表现对多数患儿的及时诊断和治疗至关重要。目前尚无针对疫苗株再激活VZV性脑膜炎的标准治疗方案。美国儿科学会建议对需要住院治疗的免疫功能正常患者使用每日静脉注射阿昔洛韦30 mg/kg或1500 mg/m2，分3次给药。本文中的两名患儿均接受了静脉治疗，症状在7–12天内缓解，随后转为口服治疗，完成14天的全程抗病毒治疗。在已报告的6例中，静脉治疗最短为7天，最长为12天（如第二例）。根据现有文献，14天的全程治疗是最常用的治疗方案。其中一名患儿因症状罕见接受了免疫缺陷相关检查，但未发现潜在的免疫缺陷。另一名患儿虽表现出类似症状，但由于未发现明确免疫缺陷，未进行相关检查。疫苗株再激活VZV性脑膜炎主要发生在免疫功能低下的儿童中（如接受癌症治疗或移植的儿童），因此即使无明显原发性或继发性免疫缺陷，也应考虑进行相关检查。随着免疫功能正常儿童中该病病例的增加，除非有明确的临床怀疑，否则可能无需常规进行免疫缺陷检查。越来越多的免疫功能正常儿童出现该病，这提示需要进一步研究其发病机制及其对神经发育的影响。