《Frontiers in Immunology》：Immune cell senescence and chronic bone diseases: osteoimmune mechanisms and therapeutic perspectives
免疫细胞衰老是连接机体衰老、慢性低度炎症与骨代谢紊乱的重要中介环节。随增龄进程推进，免疫细胞发生系统性功能重塑，表现出增殖能力下降、分化偏倚、迁移与归巢异常、吞噬清除功能受损及分泌谱改变等一系列特征性变化，这些变化持续破坏骨免疫微环境，最终促进破骨活性增强、成骨抑制及骨质量下降。本综述以骨稳态的免疫学基础为核心，系统梳理免疫细胞衰老的主要生物学特征，重点聚焦其驱动慢性骨病的关键细胞机制，并进一步分析其在骨质疏松症、骨关节炎、类风湿关节炎及糖尿病相关性骨病中的病理表现与疾病特异性差异。现有证据表明，免疫细胞衰老在不同疾病中的致病贡献存在差异：其在骨质疏松症与类风湿关节炎中的致病关联相对更直接，而在骨关节炎与糖尿病相关性骨病中更多作为炎症放大与微环境恶化的协同因素发挥作用。当前针对免疫细胞衰老的干预策略主要集中于调控巨噬细胞极化、免疫介导的衰老细胞清除、适应性免疫稳态重建及间充质干细胞（MSC）相关的局部微环境改善，但整体仍处于临床前或早期转化阶段。未来研究应整合单细胞测序、空间转录组学与多组学技术，解析局部免疫细胞衰老图谱并建立可靠的生物标志物体系，从而推动慢性骨病从机制研究向精准干预的转化。
1 引言
全球人口老龄化进程加速背景下，慢性骨病发病率持续攀升，已成为导致疼痛、功能障碍、骨折及生活质量下降的重大公共卫生问题。这类疾病传统上归因于激素变化、力学负荷异常、代谢紊乱或自身免疫反应，但累积证据显示年龄相关的免疫功能重塑同样是慢性骨病发生发展的关键驱动因素。骨骼不仅是机械支撑器官，更是与免疫系统紧密耦合的动态免疫代谢整合器官，骨免疫微环境中多种免疫细胞群体通过调控核因子κB受体活化因子配体（RANKL）/骨保护素（OPG）平衡、炎性介质释放及骨重塑节律，持续参与骨稳态维持。
免疫细胞衰老是机体衰老过程中免疫系统结构与功能进行性重塑的核心表现，主要特征包括初始T细胞减少、记忆T细胞蓄积、巨噬细胞极化失衡、B细胞功能受损及慢性低度炎症持续存在。与单纯的细胞衰老或炎性衰老不同，免疫细胞衰老更强调免疫系统整体组成、应答模式及稳态调节能力的系统性改变。在骨骼系统中，免疫细胞衰老不仅削弱损伤后免疫调节与组织修复能力，还持续干扰骨免疫微环境，从而促进骨代谢紊乱与慢性骨病进展。
近年来骨免疫学与细胞衰老研究进展迅速，但现有文献多单独聚焦于骨免疫调节、骨细胞衰老或单一疾病的炎症机制，尚缺乏将免疫细胞衰老作为连接衰老与慢性骨病关键中介的系统整合。在此背景下，本综述以骨稳态的免疫学基础为起点，概述免疫细胞衰老的主要生物学特征，重点阐释不同免疫细胞群衰老驱动慢性骨病的关键机制，分析其在四类代表性骨病中的病理表现，最后总结靶向免疫细胞衰老的潜在干预策略与未来转化方向，以期为慢性骨病的机制研究与精准治疗提供新的理论框架。
2 骨稳态的免疫学基础
骨稳态是通过多种骨细胞类型协同作用维持骨形成与骨吸收动态平衡的生理过程，这一过程并非仅由骨相关细胞独立维持，而是受到免疫系统的深刻调控，骨骼与免疫系统之间存在复杂的双向调控网络，是维持骨骼健康的必要基础。
2.1 骨免疫微环境的组成
骨骼与免疫系统并非相互独立，而是通过共享的细胞、分子及信号通路建立紧密互作网络，形成骨免疫微环境，成为维持骨稳态的关键调控基础。该微环境组成涉及多种先天与适应性免疫细胞群：巨噬细胞与单核细胞是先天免疫的核心组分，在炎症调节、组织修复及骨稳态维持中发挥关键作用，其中驻留骨髓的骨巨噬细胞（OsteoMacs）与CX3CR1+单核细胞是维持骨稳态的关键细胞群，通过吞噬凋亡碎片及分泌调控因子参与局部免疫监视与骨重塑调节。T细胞是连接免疫应答与骨重塑的重要调节者，Th17与调节性T细胞（Treg）等不同亚群通过调控RANKL表达及炎性微环境影响骨代谢。B细胞同样具有双重调控功能，既可抑制破骨细胞形成，也可在特定条件下促进骨吸收。此外中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DC）及髓源抑制细胞（MDSC）共同构成骨免疫微环境，中性粒细胞可加重炎性骨病中的局部骨组织损伤，NK细胞主要通过分泌干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子参与骨代谢调节，MDSC则通过其免疫抑制功能影响骨免疫稳态。
2.2 稳态条件下的骨重塑基本过程
骨重塑是涉及骨形成与骨吸收的连续动态过程，旨在维持骨骼完整性、适应力学负荷及调节矿物质平衡，主要由成骨细胞（OB）、破骨细胞（OC）、骨细胞及骨髓基质细胞（BMSC）协同完成。成骨细胞负责骨基质合成与矿化，是介导骨形成的核心细胞，起源于间充质干细胞，经历经典成骨分化程序产生类骨质并最终矿化为成熟骨组织，同时分泌多种细胞因子维持骨骼健康。破骨细胞是骨骼中的骨吸收效应细胞，起源于单核/巨噬细胞谱系，为多核细胞，通过分泌组织蛋白酶K等酸性物质与蛋白水解酶溶解骨基质，其活性受RANKL/RANK/OPG系统、成骨细胞互作及Wnt信号通路等多因素调控。骨细胞由成骨细胞分化而来，嵌入骨基质中，是骨组织中数量最多的细胞类型，作为骨骼的核心力学感受器，可感知力学负荷变化并通过分泌硬化蛋白等调控分子参与骨重塑。骨髓基质细胞是成骨细胞、软骨细胞及脂肪细胞的祖细胞，不仅为多种骨相关细胞提供来源，还通过分泌细胞因子等介质参与微环境与免疫应答调节。
从细胞与分子调控机制来看，骨稳态的维持依赖于成骨细胞与破骨细胞之间高度协调的骨转换过程，主要通过RANKL/RANK/OPG轴、核因子κB（NF-κB）通路、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）及Wnt信号通路等多途径实现功能平衡。其中RANKL/RANK/OPG轴被认为是连接骨形成与骨吸收的核心分子通路：RANKL与破骨细胞前体细胞上的RANK受体结合，刺激破骨细胞形成、分化与活化；OPG是由成骨细胞和骨细胞分泌的可溶性诱饵受体，竞争性结合RANKL，阻断其与RANK的相互作用，最终抑制破骨细胞活性。因此RANKL/OPG比值被广泛视为反映骨吸收水平与骨代谢平衡状态的重要指标。值得注意的是，骨重塑并非仅由骨细胞独立完成，免疫细胞也可通过分泌特异性介质调控该过程。
2.3 免疫细胞对骨稳态的调节方式
免疫细胞主要通过分泌细胞因子与趋化因子，以及直接的细胞间接触调节骨形成与骨吸收。巨噬细胞在维持骨稳态与组织修复中具有重要作用，可通过分泌多种调控因子影响成骨细胞及破骨细胞前体的功能状态。T细胞是连接免疫应答与骨重塑的关键调节者，不同亚群通过调控RANKL表达及局部炎性环境参与骨代谢调节。B细胞同样对骨代谢具有调控作用，参与维持RANKL/RANK/OPG相关平衡。此外作为单核细胞/巨噬细胞与破骨细胞的共同前体，髓系祖细胞的谱系分化也受到多条信号通路的精细调控。总体而言，免疫细胞组成与功能状态的改变可显著影响骨形成与骨吸收的动态平衡。
3 免疫细胞衰老：概念与生物学特征
3.1 免疫细胞衰老的概念
免疫细胞衰老是指随年龄增长发生的免疫系统进行性结构与功能重塑，以先天与适应性免疫应答受损、免疫稳态破坏及慢性低度炎症持续存在为特征。其核心并非单一免疫细胞类型的孤立衰老，而是涉及多个免疫谱系的系统性功能改变。鉴于本综述聚焦于T细胞、巨噬细胞及B细胞等特定免疫细胞群的衰老相关变化及其对骨代谢的影响，下文统一使用免疫细胞衰老这一概念，并将其与细胞衰老及炎性衰老加以区分。
免疫细胞衰老的特征包括先天与适应性免疫应答能力下降、病原体清除效率降低、疫苗应答减弱，同时伴随自身耐受受损及慢性低度炎症状态形成，是涉及T细胞、B细胞、NK细胞及髓系细胞等多谱系的系统性功能失调过程，核心是免疫功能的持续性重塑与失衡，表现为记忆T细胞蓄积、初始T细胞池收缩、B细胞类别转换缺陷及巨噬细胞极化偏移。与之不同，细胞衰老是指由DNA损伤、端粒缩短及癌基因激活等多种应激源诱导的稳定、不可逆的细胞周期阻滞状态，虽停止增殖但仍保持代谢活性，具有细胞周期抑制蛋白表达升高、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性及衰老相关分泌表型（SASP）等特征，在疾病早期具有一定生理意义，但长期蓄积可驱动慢性炎症并促进多种疾病发生。炎性衰老则普遍被视为免疫细胞衰老的功能后果之一，主要指无明确感染或急性损伤情况下老年个体存在的持续性、低度、全身性促炎状态，由衰老免疫细胞（尤其是特定巨噬细胞亚群与衰老T细胞）及蓄积的衰老细胞释放的SASP因子（包括白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等多种促炎细胞因子及趋化因子）持续作用于局部与全身微环境，加重组织损伤并促进多种年龄相关疾病发生发展。综上，免疫细胞衰老强调免疫系统的全局性功能衰退与重塑，其特征性的免疫功能受损改变为其重塑骨免疫微环境提供了重要基础。
3.2 免疫细胞衰老的主要特征
衰老免疫细胞表现出增殖能力下降、分化偏倚、迁移与归巢异常、吞噬清除功能受损及分泌谱改变等一系列特征性变化，共同推动免疫系统整体衰退与骨免疫微环境重塑。首先，增殖能力下降是免疫细胞衰老的标志之一，在持续抗原刺激或反复复制条件下，免疫细胞随端粒逐渐缩短可能逐步达到复制衰老极限，导致增殖潜能显著下降。其次，分化偏倚也是典型特征，随年龄增长造血干细胞（HSC）逐渐呈现髓系偏倚，导致中性粒细胞与巨噬细胞等髓系细胞生成增加，而T细胞与B细胞等淋巴系细胞输出减少，损害适应性免疫系统的补充能力，同时T细胞与B细胞亚群组成也随衰老发生改变，表现为记忆T细胞蓄积、初始T细胞池收缩及B细胞生发中心反应受损，进而降低高亲和力抗体的产生。与此同时，迁移与归巢异常进一步损害衰老免疫细胞的功能有效性，衰老状态下免疫细胞的迁移与归巢能力失调，例如CXCR4/CXCL12轴功能障碍可能减少淋巴结驻留并增加骨髓浸润，影响免疫细胞在特定微环境中的定位与正常功能发挥。除上述变化外，吞噬清除能力受损是另一重要特征，例如巨噬细胞在衰老过程中可能出现FcγR表达降低、自噬流紊乱及凋亡细胞清除能力下降，导致损伤成分与炎症刺激持续蓄积，进一步加重组织损伤与慢性炎症。最后，分泌谱改变与SASP样促炎表型增强是衰老免疫细胞功能失衡的另一主要表现，衰老T细胞、巨噬细胞等免疫细胞群体可呈现SASP样分泌表型，持续释放白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等促炎细胞因子及趋化因子、基质金属蛋白酶，促进慢性低度炎症状态形成。
3.3 免疫细胞衰老塑造慢性骨病病理背景的机制
在上述特征基础上，免疫细胞衰老通过增强SASP样分泌、损害免疫清除能力及持续性炎性调节骨免疫微环境，推动骨免疫平衡从稳态维持向促炎、促破骨生成状态转变，为慢性骨病的发生发展提供共同病理背景。衰老免疫细胞可持续分泌SASP因子，进一步诱导骨组织内的成骨细胞、破骨细胞及骨细胞进入衰老状态，这些衰老骨细胞同样产生SASP因子，形成恶性循环。此外衰老免疫细胞清除其他衰老骨细胞的能力受损，导致衰老骨细胞在骨组织内蓄积，进一步放大局部炎症与骨代谢功能紊乱。免疫细胞衰老与炎症共同驱动骨免疫微环境向促破骨生成状态转变，促炎细胞因子直接或间接调控破骨细胞前体增殖分化并延长破骨细胞存活，同时通过多条信号通路扰乱骨代谢平衡，导致骨吸收显著增强、骨形成受抑。
4 免疫细胞衰老驱动慢性骨病的关键细胞机制
慢性骨病的发生发展是复杂过程，其中免疫细胞衰老诱导的骨免疫微环境系统性重塑具有核心驱动作用，这种重塑以适应性免疫失衡、炎症放大及清除缺陷为特征，最终形成促炎、促破骨生成网络，导致骨量丢失与微结构恶化。
4.1 T细胞衰老：从表型重塑到促破骨信号增强
T细胞衰老是免疫细胞衰老中最具代表性的改变之一。随年龄增长，胸腺进行性退化导致新生初始T细胞输出显著减少，同时T细胞受体（TCR）多样性下降，慢性抗原刺激与胸腺输出不足使外周血中记忆/效应T细胞比例升高，在反复增殖过程中部分记忆T细胞发展为以端粒缩短与功能耗竭为特征的衰老状态。在这些改变中，共刺激分子CD28缺失是T细胞衰老的标志，CD28-T细胞常伴随CD57+表达，这些改变削弱T细胞对抗原呈递细胞（APC）活化信号的应答能力，使其更易进入失能或异常活化状态。此外衰老T细胞普遍存在线粒体功能障碍，表现为线粒体膜电位降低、活性氧（ROS）蓄积及能量代谢紊乱，进一步损害其分化与免疫调节功能。在功能层面，衰老T细胞通过释放多种细胞因子与趋化因子维持骨免疫微环境中的低度炎症状态，并直接或间接促进破骨生成。具体而言，衰老伴随Th17细胞极化倾向增加及白细胞介素-17分泌升高，而调节性T细胞（Treg）的数量和/或抑制功能下降，导致Th17/Treg失衡。扩增的Th17群体产生白细胞介素-17与肿瘤坏死因子-α，作用于成骨细胞、滑膜成纤维细胞及骨髓基质细胞，通过激活NF-κB与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路强力诱导RANKL表达，为破骨细胞前体的分化与成熟提供关键驱动信号。相反，Treg功能受损削弱了其对RANKL信号的负向调控，包括白细胞介素-10与转化生长因子-β分泌减少，进一步放大骨免疫微环境中的促破骨生成效应。同时CD8+T细胞逐渐获得以CD57+CD28-为特征的终末分化表型，尽管其细胞毒活性降低，但仍持续分泌IFN-γ与肿瘤坏死因子-α，协同维持局部炎症并增强破骨细胞活性。值得注意的是，T细胞衰老与慢性炎症之间存在双向关系，Th17/Treg失衡驱动的持续性炎症状态可反过来加速T细胞衰老进程，形成自我强化的恶性循环。综上，T细胞衰老不仅是简单的表型改变，更通过重塑细胞因子网络、破坏Th17/Treg平衡及最终上调RANKL信号，构成了慢性骨病中促破骨生成倾向增强的关键免疫学基础。
4.2 巨噬细胞衰老：极化失衡、清除缺陷与炎症放大
巨噬细胞是连接免疫炎症与骨稳态调节的关键细胞，其衰老效应主要体现在极化失衡与清除功能受损。随年龄增长，衰老巨噬细胞更易向促炎M1表型偏移，持续分泌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β及白细胞介素-6等促炎介质，增强破骨生成活性并促进骨吸收。同时衰老巨噬细胞吞噬清除能力受损，导致凋亡细胞与细胞碎片在组织内蓄积，进一步促进炎症扩散与微环境损伤。在慢性骨病背景下，巨噬细胞衰老的意义在于其不仅是促炎细胞因子的来源，更是炎症消退失败的重要促成因素，因此是慢性骨病从急性应答向骨代谢持续性失调转变的关键节点。
4.3 其他免疫细胞群的衰老效应
除T细胞与巨噬细胞外，B细胞、树突状细胞及中性粒细胞的衰老同样参与慢性骨病发生发展。衰老过程中B细胞产生OPG的能力下降，导致OPG/RANKL比值降低，解除对破骨生成的抑制性约束；同时衰老B细胞可能产生更多自身抗体，加剧局部炎症与骨破坏，这一现象在类风湿关节炎中尤为突出。树突状细胞衰老主要表现为抗原呈递能力受损，可能通过影响T细胞活化间接破坏骨免疫微环境稳态。中性粒细胞衰老与中性粒细胞胞外诱捕网（NET）过度形成密切相关，老年个体中性粒细胞归巢与清除功能受损导致NET异常蓄积，NET相关成分（如组蛋白与蛋白酶）可通过激活Toll样受体9（TLR9）与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体促进白细胞介素-1β释放，从而放大炎症并增强破骨细胞分化。此外NK细胞衰老也值得关注，尽管NK细胞数量可能随衰老增加，但其细胞毒功能下降，IFN-γ分泌谱发生改变，可能通过调控RANKL/OPG平衡或与其他免疫细胞互作间接参与骨免疫微环境重塑。综上，多免疫细胞群体的衰老并非孤立的病理事件，而是构成一个促炎、促破骨生成及抑成骨的持续性免疫网络，为慢性骨病的长期进展提供微环境基础。
5 免疫细胞衰老在代表性慢性骨病中的病理表现
免疫细胞衰老对骨骼系统的影响存在一定共性，主要包括慢性低度炎症持续存在、骨免疫微环境稳态破坏及骨重塑平衡受损，但在不同慢性骨病中，这些改变的主导细胞群、关键通路及病理结局并不完全相同。
5.1 骨质疏松症
在骨质疏松症中，免疫细胞衰老主要以RANKL/OPG比值失衡、成骨信号受抑及成脂分化增强为特征。年龄相关的炎症状态可刺激成骨细胞与基质细胞上调RANKL表达，同时抑制OPG产生，从而增强破骨细胞分化与活化。同时炎性介质通过激活NF-κB通路及抑制Wnt信号通路损害成骨细胞分化与骨形成。此外衰老T细胞、B细胞及巨噬细胞共同重塑骨免疫微环境，促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，进一步削弱成骨潜能。同时巨噬细胞极化失衡导致炎性介质持续释放，进一步加重骨丢失。因此在骨质疏松症中，免疫细胞衰老不仅是伴随现象，更可能是驱动RANKL/OPG失衡、骨髓成脂及促炎微环境形成的关键机制之一。值得注意的是，雌激素缺乏作为绝经后骨质疏松症的核心驱动因素，可通过调控T细胞与巨噬细胞功能及RANKL/OPG平衡深刻影响骨免疫微环境，可能与免疫细胞衰老发挥协同效应。
5.2 骨关节炎
骨关节炎并非仅以软骨退变为主要特征的退行性疾病，而是涉及滑膜、软骨下骨及局部免疫微环境异常重塑的全关节疾病。在此过程中，滑膜巨噬细胞持续活化与局部炎症放大被认为与疾病进展密切相关。衰老或功能失调的巨噬细胞可分泌白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α及多种基质金属蛋白酶，不仅促进软骨基质降解，还通过改变局部炎性环境影响邻近软骨下骨重塑。与骨质疏松症不同，骨关节炎相关软骨下骨改变更常见的是异常重塑与力学失衡而非单纯骨丢失，疾病早期软骨下骨可能出现代偿性硬化，随着骨转换失衡持续存在，后续可发展为微结构紊乱、囊变及微骨折。在此背景下，免疫细胞衰老可能通过SASP样分泌、炎症放大及成骨-破骨平衡破坏促进局部关节病变持续进展。但需注意，目前骨关节炎领域更充分的证据主要与关节内局部细胞衰老及炎性衰老相关，支持免疫细胞衰老作为独立核心驱动因素的直接证据仍相对有限，现有研究更倾向于支持免疫细胞衰老通过放大滑膜炎症与软骨下骨异常重塑参与骨关节炎进展，其是否作为疾病启动因素或继发性放大因素仍需进一步明确。
5.3 类风湿关节炎
类风湿关节炎是以自身免疫失调直接驱动骨侵蚀为代表的疾病，也是免疫细胞衰老相关证据相对充分的疾病之一。在类风湿关节炎中，免疫异常不仅表现为T细胞与B细胞过度活化，还存在免疫细胞衰老的提前发生，最显著的是CD4+T细胞，这些细胞表现出端粒提前缩短、DNA修复能力下降及线粒体功能障碍，同时伴随溶酶体稳态破坏与持续性内质网应激，逐渐获得以高肿瘤坏死因子分泌、组织侵袭性及持续性促炎活性为特征的致病效应细胞表型。同时年龄相关B细胞扩增并参与自身抗体产生、抗原呈递及炎症放大，髓系细胞衰老也可促进滑膜巨噬细胞维持高代谢、促炎表型，共同维持滑膜微环境的慢性炎症状态。在此基础上，活化的T细胞（尤其是Th17细胞）可诱导滑膜成纤维细胞与骨相关细胞持续上调RANKL表达，同时B细胞介导的自身抗体产生与抗原呈递进一步放大T细胞应答，共同为破骨细胞前体的分化与成熟提供持续性刺激，最终导致关节边缘骨侵蚀，同时系统性炎症还可引起全身性骨丢失并增加骨折风险。因此类风湿关节炎中的免疫细胞衰老不太可能是完全独立于自身免疫过程的单一启动因素，更可能是在免疫耐受受损基础上，持续放大RANKL/破骨生成通路、滑膜炎症及关节组织损伤的重要机制。
5.4 糖尿病相关性骨病
糖尿病相关性骨病反映了代谢失调、慢性炎症与免疫细胞衰老的复杂交互作用，其主要特征是骨质量受损而非单纯骨量减少。在慢性高血糖条件下，晚期糖基化终产物（AGEs）广泛蓄积并与受体（RAGE）结合，一方面直接损害成骨细胞增殖、分化及成骨功能，另一方面诱导单核细胞/巨噬细胞等免疫细胞维持持续性促炎状态，使骨免疫微环境长期处于慢性低度炎症状态。在此背景下，免疫细胞衰老可能进一步促进骨重塑失衡，持续性炎症刺激有助于增强破骨细胞活性，同时抑制成骨细胞功能并扰乱骨基质稳态，最终导致骨形成受损、骨转换异常及骨基质质量恶化。因此即使无明显骨密度降低，糖尿病患者仍可能因骨质量受损出现骨脆性增加与骨折风险升高。需注意，目前关于免疫细胞衰老在糖尿病相关性骨病中作用的直接机制证据仍相对有限，现有研究更倾向于支持其作为高血糖诱导慢性炎症与骨免疫微环境失衡的协同促成因素，而非已完全确立的单一核心致病机制。
6 靶向免疫细胞衰老的潜在治疗策略
靶向免疫细胞衰老已成为慢性骨病干预的重要方向，核心目标是通过重塑骨免疫微环境改善骨稳态维持与组织修复能力。目前这些策略大多处于临床前研究或早期概念验证阶段，可大致分为调节固有免疫细胞表型、增强衰老细胞免疫清除、恢复适应性免疫稳态及通过外泌体、代谢重编程与表观遗传重编程改善骨免疫微环境等方向，这些方法在证据强度、疾病适用性及临床转化潜力方面存在显著差异，多数仍局限于临床前或概念验证阶段。
6.1 调控巨噬细胞极化以优化组织修复节律
调控巨噬细胞极化是目前慢性骨病中转化潜力最大的治疗策略之一。巨噬细胞在骨组织修复与骨免疫稳态维持中具有双重作用，持续性M1偏移加重炎症并阻碍修复，而促进向M2样表型转变有助于炎症消退、组织重塑与血管生成。现有研究表明NF-κB、STAT1/STAT6及过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等信号通路均可作为潜在干预节点，调控这些通路可影响巨噬细胞极化方向。仿生M2巨噬细胞策略及生物材料递送策略也已显示出良好的临床前疗效。但该策略的主要局限性在于巨噬细胞极化本身具有高度的阶段依赖性与组织特异性，过度强调M2极化并非始终有益，甚至可能损害宿主防御或促进纤维化反应。因此未来的关键目标并非简单增强M2极化，而是恢复疾病不同阶段下的动态免疫平衡。
6.2 恢复免疫清除能力以增强衰老细胞清除
青年时期免疫细胞能够识别并清除衰老细胞，其中巨噬细胞是这一过程中的关键“清道夫”。但随年龄增长，这些免疫细胞的识别与细胞毒能力显著下降，使衰老细胞得以逃逸免疫监视并蓄积。因此增强局部巨噬细胞清除衰老细胞的能力是促进骨修复的关键步骤。当前研究主要聚焦于通过靶向CX3CR1+巨噬细胞、髓细胞触发受体2（TREM2）/DNAX活化蛋白12（DAP12）及补体C3a受体（C3aR）等信号轴提高巨噬细胞清除衰老细胞的效率。因此加强巨噬细胞对衰老细胞的识别、吞噬及胞葬作用是具有重要理论价值的策略，该领域的核心挑战不在于概念可行性的建立，而在于实现局部、阶段特异且选择性的清除策略，以平衡组织修复需求与免疫安全性。
6.3 恢复适应性免疫稳态与免疫再生能力
除固有免疫外，靶向T细胞衰老与免疫再生损伤的干预也可能具有治疗潜力。使用白细胞介素-2/抗白细胞介素-2复合物扩增调节性T细胞可能有助于维持免疫稳态并抑制慢性炎症。促进胸腺再生的策略（如角质细胞生长因子或白细胞介素-22干预）可能增加初始T细胞输出，改善年龄相关的T细胞多样性下降。此外造血干细胞衰老驱动的髓系偏倚是免疫细胞衰老的重要上游机制，部分重编程等方法理论上可能有助于恢复造血干细胞的年轻化状态，从而改善免疫系统的整体组成。与局部调控骨免疫微环境的策略相比，该方向更强调系统性免疫重建，其优势在于可能靶向免疫细胞衰老的上游机制，但也面临靶向广泛、组织特异性有限及安全性评估复杂等转化障碍。
6.4 重建间充质干细胞-免疫互作以优化局部微环境
间充质干细胞与免疫细胞的互作是骨组织稳态与修复的基础。在衰老背景下，间充质干细胞功能下降，加上其与巨噬细胞等免疫细胞的通讯紊乱，进一步损害骨再生微环境。因此通过间充质干细胞来源外泌体或健康间充质干细胞移植调控局部免疫应答已成为日益受到关注的治疗方向。特别是富含miR-146a等分子的外泌体已被证实可抑制NLRP3炎症小体活化、减少促炎介质释放并促进M2极化。该策略的优势在于兼具免疫调节与组织修复的双重潜力，但其转化仍受限于标准化制备方案缺乏、递送效率不足、组织归巢不稳定及长期安全性数据欠缺等挑战，未来需要标准化生产体系与疾病特异性递送策略的支持。
6.5 代谢干预与表观遗传重编程
免疫细胞衰老常伴随能量代谢紊乱、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）耗竭、线粒体功能障碍及表观遗传漂移，因此代谢与表观遗传重编程可能为靶向免疫细胞衰老提供更上游的干预切入点。提高NAD+水平的策略（如烟酰胺单核苷酸或烟酰胺核糖）可能通过恢复线粒体活性及激活沉默信息调节因子（SIRT）通路改善免疫细胞功能。同时调控Zeste同源物增强子2（EZH2）与DNA甲基转移酶（DNMT）等表观遗传酶也可能至少部分逆转衰老相关的异常基因表达程序。但需认识到，这些干预目前大多仍处于理论推断或其他疾病系统研究推论阶段，在慢性骨病中的直接证据仍然有限。
总体而言，靶向免疫细胞衰老的干预策略已发展为涵盖局部免疫调节、衰老细胞清除、适应性免疫重塑及代谢/表观遗传干预的多层次框架，但这些策略在证据支持、适用场景及转化可行性方面仍存在显著差异。现阶段该领域进一步发展的关键挑战在于如何根据疾病类型与分期选择最合适的干预方式。
6.6 药物重定位与营养生活方式干预
除上述策略外，药物重定位及营养生活方式干预同样值得关注。以达沙替尼联合槲皮素为代表的衰老细胞清除疗法已在多种慢性骨病动物模型中显示出选择性清除衰老细胞、减轻骨丢失及改善骨质量的能力。一项针对绝经后女性的II期随机对照试验进一步显示，间歇性给药可提高骨形成标志物水平，并在高衰老细胞负荷亚组中表现出骨密度改善的趋势。同时热量限制与间歇性禁食可能通过调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）与AMP活化蛋白激酶（AMPK）等营养感应通路延缓免疫衰老并促进骨修复。益生菌与合生制剂也已在绝经后骨丢失模型中显示出通过调控肠道菌群-免疫轴发挥抗炎与抗破骨生成的作用。尽管如此，这些策略在骨免疫微环境中的具体靶点及长期安全性仍需进一步研究。
7 讨论
总体而言，免疫细胞衰老并非慢性骨病中的单纯伴随现象，更可能是连接机体衰老、慢性低度炎症与骨代谢紊乱的重要中介环节。尽管不同免疫谱系的衰老表现出不同的表型与作用方式，但其共同后果是持续性破坏骨免疫微环境，驱动骨重塑失衡并促进慢性骨病进展。
然而免疫细胞衰老的程度与病理意义在不同疾病中并不完全一致。在骨质疏松症中，其与骨丢失的关联相对直接，主要表现为慢性炎症、骨髓成脂及促破骨生成信号持续增强。在类风湿关节炎中，免疫细胞衰老与自身免疫活化密切协同，因此其在促进滑膜炎症、RANKL上调及骨侵蚀中的作用得到更直接的证据支持。相比之下，在骨关节炎与糖尿病相关性骨病中，现有证据更倾向于支持免疫细胞衰老作为疾病进展过程中炎症放大与微环境恶化的协同因素，而其是否构成疾病起始阶段的核心驱动因素仍需进一步的机制研究。同时近期研究也提示，免疫细胞衰老并非仅以免疫应答减弱为特征，还可能通过线粒体、溶酶体与内质网的功能障碍促进致病性T细胞与巨噬细胞形成持续性炎性表型。
该领域仍存在若干关键局限。首先，免疫细胞衰老仍缺乏统一、稳定且具有组织特异性的评价标准，不同研究在表型标志物与功能指标上存在显著差异。其次，现有证据仍主要来自动物实验与体外研究，外周血免疫表型无法完全代表骨髓与骨组织内的局部状态。第三，大多数当前研究仅能证明关联性，仍不足以明确区分免疫细胞衰老是疾病启动因素、进展放大器还是慢性炎症背景下的继发性现象。
在转化层面，靶向免疫细胞衰老为慢性骨病干预提供了新的概念框架。但目前最接近实际应用的策略仍主要集中于骨免疫微环境的局部重塑，如调控巨噬细胞极化与间充质干细胞相关干预；而以恢复免疫监视、重建适应性免疫或实现代谢与表观遗传重编程为目标的策略，尽管理论前景良好，但仍受限于证据水平有限、组织特异性不足及长期安全性不确定等制约。未来研究应进一步整合单细胞测序、空间转录组学与多组学技术，解析不同慢性骨病中的局部免疫细胞衰老图谱，建立匹配疾病分层与治疗评价的生物标志物体系，从而推动慢性骨病从机制研究向精准干预的转化。
