单点胰岛素敏感性估计指数与中国成人空腹血糖受损发生风险：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Endocrinology》：Single point insulin sensitivity estimator index and incident impaired fasting glucose in Chinese adults: a retrospective cohort study

　　

背景：胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）是空腹血糖受损（impaired fasting glucose, IFG）和糖尿病（diabetes mellitus, DM）发生发展的核心病理生理机制。SPISE指数（Single Point Insulin Sensitivity Estimator index）是一种新型、简便的胰岛素敏感性替代标志物，无需胰岛素测定。然而，SPISE指数对IFG的预测价值尚待进一步阐明。本研究旨在利用中国成人回顾性纵向队列数据，探讨基线SPISE指数与IFG发生风险之间的关联。方法：研究纳入100 494名基线空腹血糖正常的中国成人。暴露因素为SPISE指数，主要结局为随访期间IFG的发生。采用多变量Cox比例风险回归模型和logistic回归模型评估关联性，并使用限制性立方样条（restricted cubic splines, RCS）探索SPISE指数与IFG发生之间的关系。通过广泛的亚组和敏感性分析验证结果的稳健性。结果：在中位随访2.99年期间，总体研究人群的IFG发生率为12.33%。较高的SPISE指数与较低的IFG风险独立相关。在完全校正的Cox模型中，SPISE指数每增加1个单位，IFG发生的危险比（hazard ratio, HR）为0.91。与Q1组相比，Q4组参与者发生IFG的风险降低约40%，呈现显著的剂量-反应关系。RCS分析显示SPISE指数与IFG风险之间存在线性负相关。亚组和敏感性分析证实了该关联在不同人群特征和数据处理方法下的一致性和稳健性。结论：在基线血糖正常的社区中国成人中，较低的SPISE指数是将来发生IFG的独立危险因素，二者存在线性负向剂量-反应关系。研究结果表明，SPISE指数有望作为常规临床实践中的简便、经济工具，用于识别IFG高危个体，作为IFG早期识别和糖尿病针对性一级预防策略的有效工具。

糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）已成为21世纪全球最严峻的公共卫生挑战之一，其患病率持续攀升，对全球医疗系统造成沉重负担。据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）最新数据，全球约5.37亿成年人正遭受DM困扰，预计2045年患者总数将达7.83亿，2050年接近9亿。中国拥有全球最大的DM患病人群，超过1.18亿，约占全球总数的22%，疾病负担居全球首位，加之大量未诊断病例，DM防控形势极为严峻。DM引发的视网膜病变、肾病、神经病变以及心脑血管并发症等严重损害患者生活质量，是致残和致死的主要原因，产生巨大的社会经济负担。空腹血糖受损（impaired fasting glucose, IFG）作为糖尿病前期（prediabetes）的关键状态，是从正常血糖稳态向DM过渡的必经阶段，其空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose, FPG）水平高于正常范围但尚未达到DM诊断阈值。研究表明，IFG个体不仅在数年内易进展为DM，且面临显著增加的心血管疾病风险，因此可被视为关键的"早期预警窗口"。在此背景下，早期识别IFG高危个体至关重要，有效的筛查和风险分层可为干预提供关键窗口期。证据显示，在糖尿病前期阶段实施强化生活方式干预或药物策略可显著延缓或预防DM发生。因此，寻找准确、便捷、可推广的IFG风险预测工具，对于实施DM一级预防策略、遏制DM在中国的流行态势具有重要临床意义。

胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）及其后继的胰岛β细胞功能失代偿是IFG和DM发生发展的中心病理生理机制。IR是指机体对胰岛素的生物学反应减弱，导致胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用效率下降。为维持血糖稳态，胰岛β细胞代偿性分泌过多胰岛素，引发高胰岛素血症。这一代偿机制最终衰竭，导致高血糖首先表现为IFG，继而进展为DM。因此，IR不仅是IFG的始动因素，也是连接肥胖、代谢综合征与心血管疾病的关键节点。目前，高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验（hyperinsulinemic-euglycemic clamp）被认为是评估IR的"金标准"，可直接定量测量全身胰岛素敏感性，但其复杂性、耗时性、高成本及对专业人员的要求使其不适用于大规模流行病学调查或常规临床实践。尽管基于空腹或口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）胰岛素浓度计算的替代指数如稳态模型评估胰岛素抵抗指数（Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance, HOMA-IR）和Matsuda指数简化了评估并广泛应用，但其依赖准确的胰岛素定量。胰岛素免疫检测存在标准化不足、显著的分析间变异及较高成本等问题，限制了其在基层医疗和大规模公共卫生项目中的应用。因此，寻找一种不依赖胰岛素测量、基于常规可获得且高度标准化代谢参数的有效IR评估工具，对于人群水平的IR筛查和IFG风险预测具有重要实践价值。

近年来，研究人员积极寻求不依赖胰岛素测量的IR新型替代标志物。单点胰岛素敏感性估计指数（Single Point Insulin Sensitivity Estimator, SPISE）应运而生，其计算仅需三项常规、标准化且经济的参数：空腹高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、甘油三酯（triglycerides, TG）和体重指数（body mass index, BMI）。SPISE指数的优势在于整合了IR病理生理过程的关键组分：低HDL-C和高TG水平是IR相关血脂异常的核心表现，而BMI是全身性肥胖和代谢负荷的经典指标。该指数最初由Paulmichl等于2016年在白种青少年和成人中验证，研究显示其受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUROC）显著优于TG/HDL-C比值，且与M值比较时其AUROC与Matsuda胰岛素敏感性指数相当，与定量胰岛素敏感性检测指数（Quantitative Insulin Sensitivity Check Index, QUICKI）和HOMA-IR等效。此后，多项横断面研究在不同人群和疾病背景下验证了SPISE指数的效用，如在代谢综合征患者中展现出色判别力，在肥胖儿童和青少年中有效识别代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）和IR，在韩国成人和墨西哥儿童中也被证实是识别IR的准确工具。更重要的是，SPISE指数的价值不仅限于横断面关联，其纵向预测未来疾病风险的能力也得到初步确认。前瞻性研究显示，较低的SPISE指数可预测DM成人心血管事件风险、超重或肥胖儿童血糖调节异常的发生；利用中国健康与养老追踪调查（CHARLS）和英国老年纵向研究（ELSA）队列的研究进一步证实，较高的SPISE指数与中老年人群心血管疾病风险降低相关，凸显其作为心血管风险评估工具的价值。这些证据共同表明，SPISE指数是反映长期代谢健康风险的有效指标。

尽管SPISE指数在心血管疾病和DM风险预测方面已展现一定价值，现有研究仍存在局限：一方面，专门关注其对IFG这一关键糖尿病前期状态预测价值的前瞻性研究较少；另一方面，当前研究多基于西方人群或特定临床队列。鉴于已知的身体脂肪分布和胰岛素敏感性种族差异，SPISE指数对中国一般人群的适用性有待验证。考虑到中国IFG高发且IFG代表预防干预的关键窗口，在正常基线血糖的中国成人中开展大规模纵向研究，精确评估SPISE指数对新发IFG的预测能力，对于制定靶向、高效的一级预防策略具有不可或缺的价值。因此，该研究旨在利用中国人群回顾性纵向队列，在统计上校正年龄、性别、血压（blood pressure, BP）和家族史等协变量后，探索基线SPISE指数是否为未来IFG发生的独立危险因素。预期研究结果将为支持SPISE指数作为中国成人IFG风险早期、简便、低成本筛查工具提供关键证据，该指数有望作为基层医疗和公共卫生项目中识别高危个体和启动早期干预的有效手段。

该研究数据来源为Dryad数字存储库，这是国际公认的开放科学平台，遵循开放获取原则，整理多学科领域公开可获取的研究数据。研究所用数据集与2018年发表于BMJ Open的"中国成人体重指数和年龄与糖尿病发病关联：一项基于人群的队列研究"相关，涵盖2010至2016年健康体检参与者的纵向临床随访记录。研究对象为基于中国大陆队列的二次分析，原始队列由Chen等建立，纳入685 277人。根据预设纳入排除标准，初步筛选211 833人作为基线人群。进一步排除标准：基线空腹血糖≥5.6 mmol/L者、随访期间诊断为DM者、关键指标（BMI、HDL-C或TG）缺失者，最终100 494人纳入分析。研究采用SPISE指数作为主要暴露因素，计算公式为：SPISE指数 = [600 × HDL-C(mg/dL)^0.185] / [TG(mg/dL)^0.2 × BMI(kg/m²)^1.338]。主要结局为根据ADA指南定义的IFG发生，即无糖尿病史个体FPG介于5.6-7.0 mmol/L。协变量涵盖人口学特征、人体测量学指标、血液生化指标、行为生活方式因素及糖尿病家族史。对于缺失数据，连续变量采用链式方程多重插补法处理，分类变量（吸烟、饮酒状态）归入"未记录"类别。

统计分析方面，以SPISE指数四分位数为切点将参与者分为Q1-Q4四组。通过K-M生存曲线结合log-rank检验评估不同SPISE指数组IFG发生风险差异。构建多变量Cox比例风险回归模型计算HR及95%置信区间（confidence interval, CI），层次化调整模型包括：模型I校正年龄、性别、基线FPG、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、舒张压（diastolic blood pressure, DBP）；模型II（完全校正模型）进一步校正ALT、AST、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、TC、BUN、Scr、吸烟状态、饮酒状态及糖尿病家族史。同时构建多变量logistic回归模型增强因果推断稳健性。采用RCS拟合曲线探索SPISE指数与IFG风险的线性或非线性关系。按性别、年龄、BMI、SBP、DBP、LDL-C、HDL-C、TC、TG、吸烟状态、饮酒状态及糖尿病家族史进行亚组分析。采用AUROC比较SPISE指数与甘油三酯-葡萄糖（Triglyceride-Glucose, TyG）指数对IFG发生的预测性能，DeLong检验比较AUC差异。

研究结果显示，纳入的100 494名基线空腹血糖正常中国成人中，中位随访2.99年期间共识别12 392例IFG发生。基线特征按SPISE指数四分位分组后，所有测量指标均随SPISE指数升高呈现梯度变化：从Q1到Q4，参与者年龄逐渐降低，男性比例下降而女性比例上升，身高、体重、BMI均下降；SBP、DBP呈下降趋势；TG逐渐降低而HDL-C升高；TC和LDL-C同步下降；基线FPG轻微下降；ALT、AST中位值逐渐降低，BUN和Scr亦呈下降趋势；当前和既往吸烟、饮酒比例在低SPISE指数组较高并随SPISE指数升高而降低。按IFG结局分组分析显示，发生IFG者基线特征与低SPISE指数组趋势相似：年龄更大、男性比例更高、体重及BMI更高、SBP/DBP/FPG/TC/TG/LDL-C/ALT/AST/BUN/Scr更高，而HDL-C和SPISE指数更低，当前吸烟比例更高。

IFG发生率方面，按SPISE指数四分位分组观察到清晰的梯度趋势：Q1组IFG发生率最高（19.45%），Q2组降至14.42%，Q3组进一步降至9.67%，Q4组最低（5.79%），总体发生率为12.33%，组间差异显著。关联分析显示，在 crude模型中，SPISE指数每增加1单位，IFG发生HR为0.80（95% CI: 0.80-0.81）；以Q1为参照，Q2/Q3/Q4的HR分别为0.76、0.51、0.30。模型I校正后，每单位增加的HR为0.90，四分位HR分别为0.90、0.75、0.58。完全校正的模型II中，每单位增加的HR为0.91，四分位HR分别为0.91、0.77、0.60。趋势检验均显著。Logistic回归模型结果与Cox模型一致，完全校正模型中每单位增加的OR为0.88，Q2/Q3/Q4的OR分别为0.85、0.69、0.54。

生存分析K-M曲线显示不同SPISE指数四分位组IFG生存曲线存在显著差异（log-rank检验P < 0.0001），Q1组曲线位置最低（风险最高），随SPISE指数四分位升高曲线逐步上移，Q4组位置最高（风险最低）。RCS分析在完全校正协变量后显示，SPISE指数与IFG风险之间存在渐进的线性负向剂量-反应关系。亚组分析按性别、年龄、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、吸烟状态、饮酒状态及糖尿病Female家族史分层，结果均显示SPISE指数与IFG风险的负向关联保持稳定。敏感性分析基于原始数据集和排除缺失值后的分析显示，Cox回归HR分别为0.89和0.89，logistic回归OR分别为0.85和0.85，与主要分析高度一致，虽部分CI扩大、P值接近临界，但总体趋势一致。SPISE指数与TyG指数的AUROC比较显示，SPISE指数的AUC为0.642（95% CI: 0.637-0.647），显著高于TyG指数的AUC 0.636（95% CI: 0.631-0.641；P < 0.001），提示SPISE指数对该人群IFG发生的判别能力略优且显著。

讨论部分，该研究通过对大规模中国社区队列的二次分析，首次系统评估了基线SPISE指数与新发IFG风险的纵向关联。核心发现在于，100 494名基线FPG正常的中国成人中，较高基线SPISE指数与IFG发生风险显著降低独立相关，存在清晰的剂量-反应关系。完全校正模型中每单位增加对应约9%风险降低，最高四分位较最低四分位风险降低约40%。多变量logistic回归结果高度一致。RCS分析揭示连续线性负向关系。广泛的亚组分析和多重敏感性分析确认了该关联的稳健性和一致性。这些结果提示，SPISE指数作为简便计算的复合指标，可能是中国成人IFG发病风险预测的潜在有效工具，为资源有限环境下的大规模糖尿病前期风险筛查提供了有前景的量化工具。

SPISE指数的生物学合理性在于其直接反映更有利的血脂谱和较低的肥胖程度，这些都是维持正常胰岛素敏感性的关键因素。低HDL-C和高TG是致动脉粥样硬化性血脂异常的核心特征，与IR状态紧密交织，可通过影响脂质代谢、促进炎症和内皮功能障碍等途径损害胰岛素信号传导。同时，升高的BMI尤其与内脏脂肪堆积相关，过多内脏脂肪组织作为活跃的内分泌器官，分泌大量游离脂肪酸、脂肪因子（如瘦素、脂联素）和促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白介素-6），诱导全身慢性低度炎症和氧化应激，直接干扰骨骼肌、肝脏和脂肪组织中的胰岛素受体底物-1和磷脂酰肌醇3-激酶信号通路，最终导致胰岛素敏感性下降。当胰岛素敏感性降低时，多器官葡萄糖稳态调节受损：骨骼肌胰岛素刺激的葡萄糖摄取利用显著减少；肝脏胰岛素抑制糖异生作用减弱，导致不适当的肝糖输出增加；脂肪组织胰岛素抑制脂解作用受损，循环游离脂肪酸水平升高，进而加剧肝脏和肌肉IR并促进肝糖异生。这些病理生理变化的综合效应最终导致FPG进行性升高直至达到IFG诊断阈值。该研究中较低SPISE指数作为IR和代谢功能障碍的标志，与较高IFG风险的关联与此机制高度吻合。

该研究结果与近期多项利用SPISE指数评估各种健康结局的研究结论高度一致，共同支持其作为胰岛素敏感性替代标志物的有效性：在墨西哥儿童中被证明是识别IR的准确工具；在韩国成人中，较高SPISE指数与较低的牙周炎风险相关，而牙周炎发病机制与全身IR密切相关；涉及中国和英国中老年人群的前瞻性队列研究证实，较高SPISE指数预测较低的心血管疾病发生风险。该研究首次将SPISE指数的预测价值明确扩展至中国成人社区队列中IFG这一特定结局，填补了此前前瞻性研究之空白，将预测窗口前移至"IR至糖尿病前期至心血管疾病"连续疾病谱的早期阶段。

该研究发现对临床实践和公共卫生干预具有明确价值。SPISE指数仅需常规血脂和BMI即可计算，为资源有限的基层医疗环境和大规模社区筛查中识别DM高危个体提供了高性价比工具。相比需要空腹胰岛素和葡萄糖测定的HOMA-IR等传统指数，SPISE指数避免了昂贵检测和有创操作，在基层场景中更易实施。研究证实即使在基线血糖正常的一般人群中，较低SPISE指数也能有效预测未来IFG风险，提示临床和公共卫生从业者可将SPISE指数纳入常规体检或心血管代谢风险评估，识别那些虽尚未出现明显血糖异常但已存在潜在IR和代谢功能障碍的"高危"个体。在公共卫生层面，利用SPISE指数进行风险分层可使公共卫生项目更有效地识别和优先干预最高危人群，高效配置有限资源实施以生活方式改变为重点的一级预防措施，延缓或阻止DM进展。计算SPISE指数的参数本身是可修饰的代谢标志物，为监测干预效果提供了切实的生物学指标。

研究结论指出，该回顾性纵向队列分析表明，在基线血糖正常的社区中国成人中，较低的SPISE指数与未来新发IFG风险增加独立呈负向关联。研究结果表明，SPISE指数有望作为常规临床实践中简便、经济的工具，用于识别IFG高危个体，促进DM的早期识别和风险分层。